Загружается, подождите...

Програф (Prograf)


міжнародна та хімічна назва: такролімус;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин; склад: 1 млрозчину містить 5 мг такролімусу;допоміжні речовини: олія рицинова, гідрогенізована поліоксиетиленом 60;спирт безводний.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину длявнутрішньовенного введення.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04AA05.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. На молекулярному рівні ефекти такролімусу зумовлюютьсязв’язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає завнутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічнота конкурентно зв’язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить докальційзалежного інгібування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, такимчином запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів.Такролімус являє собою високоактивний імуносупресивний препарат, якийпригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають завідторгнення трансплантата, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперівпроліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 таg-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.Фармакокінетика.РозподілХарактер поведінки такролімусу після внутрішньовенного введення можнаописати як двофазовий.У системному кровотоці такролімус значною мірою зв’язується зеритроцитами. Співвідношення розподілу в нерозведеній крові/плазмовихконцентрацій становить близько 20:1. У плазмі крові препарат значною міроюзв’язується (> 98,8%) з білками, в основному із сироватковими альбуміном таa-1-кислим глікопротеїном.Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об’ємрозподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1 300 л (здоровідобровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові в середньомустановить 47,6 л.Такролімус - препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольцівсереднє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентраціямипрепарату в нерозведеній крові, становить 2,25 л/годину. У дорослих пацієнтів зтрансплантатом печінки та нирок значення цього параметру становить 4,1 л/годинута 6,7 л/годину, відповідно. У дорослих з трансплантатом печінки значеннязагального кліренсу приблизно в 2 рази вище, ніж у дорослих хворих зтрансплантатом печінки. Період напіввиведення такролімусу є тривалим. У здорових добровольцівсереднє значення періоду напіввиведення з нерозведеної крові становитьприблизно 43 години. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінкиперіод напіввиведення в середньому становить 11,7 годин та 12,4 години,відповідно, порівняно з 15,6 годинами у дорослих пацієнтів з трансплантатомнирок. Метаболізм При використанні in vitro моделей виявлені вісім метаболітів, середяких лише один метаболіт має істотну імуносупресивну активність.Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальнимцитохромом Р4503А4 ізоензимом (CYP3A4). ЕлімінаціяПісля введення такролімусу, міченого 14С ізотопом, більшістьрадіоактивно міченого препарату виводилось з фекаліями. Приблизно 2% виводитьсяз сечею. Менше 1% незміненого такролімусу було виявлено в сечі та фекаліях, щовказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується до елімінації.Основним шляхом елімінації є жовч.Показання для застосування.Профілактика та лікування відторгнення алотрансплантата печінки, нирокта серця, у тому числі резистентне до стандартних режимів імуносупресивноїтерапії.

Спосіб застосування та дози. Дозування препарату необхідно коригуватизалежно від індивідуальних потреб пацієнта, враховуючи результати моніторингурівнів препарату в крові.програф концентрат для приготування розчину для внутрішньовенноговведення застосовують лише внутрішньовенно. Не слід вводити препаратнерозведеним. Перед застосуванням його необхідно розвести 5% розчином декстрозиабо фізіологічним сольовим розчином у скляних, поліетиленових або поліпропіленовихфлаконах. Слід використовувати лише прозорі та безбарвні розчини.

Не рекомендується струминне введення препарату. Концентрація розчину для інфузій повинна варіювати в межах 0,004–0,1 мг/мл.Загальний об’єм інфузії за 24 години повинен коливатися в межах 20–500 мл.Невикористаний концентрат для інфузії у відкритій ампулі абоневикористаний відновлений розчин необхідно відразу ж викинути для того, щобуникнути його забруднення (контамінації).

Трансплантація печінкиПервинна імуносупресія – дорослі. Застосування препарату слід розпочинати приблизно через 12 годин післязавершення операції. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (ПРОГРАФкапсули), проводять внутрішньовенну терапію, починаючи з дозування 0,01–0,05мг/кг/добу, вводячи ліки у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.Первинна імуносупресія – діти.Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (ПРОГРАФкапсули), проводять внутрішньовенну терапію, починаючи з дозування 0,05мг/кг/добу, у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.Підтримуюча терапія – дорослі та діти.Під час підтримуючої терапії доза прографу як правило знижується. Вдеяких випадках можливо відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії,застосовуючи програф як монотерапію. Покращання стану пацієнта післятрансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба вкорекції дози препарату.Лікування відторгнення – дорослі та діти.Для лікуванняепізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз прографу, разоміз додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введеннямоно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, може бутинеобхідним зниження дози прографу.При переведенні пацієнтів на терапію ПРОГРАФом рекомендуються ті саміпочаткові дози, як і при первинній імуносупресії. При переведенні пацієнтів зтерапії циклоспорином на ПРОГРАФ дивись інформацію в розділі “Особливостізастосування”: Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів.Перехід з терапії циклоспорином. ТрансплантаціяниркиПервинна імуносупресія – дорослі.Терапію препаратом слід розпочинати протягом 24 години після завершенняоперації. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (ПРОГРАФкапсули), внутрішньовенну терапію необхідно розпочинати з дози 0,05–0,1мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24годин. Первинна імуносупресія – діти.Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (ПРОГРАФкапсули), внутрішньовенну терапію необхідно розпочинати з дози 0,075–0,1мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24годин. Підтримуюча терапія – дорослі та діти.Під час підтримуючої терапії дози прографу знижуються. В деякихвипадках, можливо, відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії,залишивши програф як базовий компонент подвійної терапії. Покращання станупацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, томувиникає потреба в корекції дози препарату.Лікування реакції відторгнення – дорослі та діти.Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більшвисоких доз прографу, разом з додатковою кортикостероїдною терапією та короткимикурсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознакитоксичності, може бути необхідним зниження дози прографу.При переведенні пацієнтів на терапію ПРОГРАФом рекомендуються ті самі початковідози як і при первинній імуносупресії. При переведенні пацієнтів з терапіїциклоспорином на ПРОГРАФ дивись інформацію в розділі “Особливостізастосування”: Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів.Перехід з терапії циклоспорином.

Трансплантація серцяПервинна імуносупресія – дорослі. ПРОГРАФ застосовується разом з індукцією антитілами (з урахуваннямвідкладеного початку терапії ПРОГРАФом). Після індукції антитілами прийомпрепарату слід розпочинати протягом 5 діб після завершення операції, як тількистабілізується клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє прийматипрепарат внутрішньо (ПРОГРАФ капсули), проводять внутрішньовенну терапію,розпочинаючи з дози 0,01–0,02 мг/кг/добу, вводячи ліки у вигляді внутрішньовенноїінфузії протягом 24 годин.Первинна імуносупресія – діти.Після трансплантації серця у дітей первинна імуносупресія ПРОГРАФомможе проводитись як разом з індукцією антитілами, так і самостійно.У випадках, коли індукція антитілами не проводиться, ПРОГРАФ вводитьсявнутрішньовенно в початковій дозі 0,03-0,05 мг/кг/добу, вводячи ліки у виглядівнутрішньовенної інфузії протягом 24 годин до досягнення концентраціїтакролімусу в нерозведеній крові 15-25 нг/мл. При першій же клінічнійможливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом препарату(ПРОГРАФ капсули) в початковій дозі 0,30 мг/кг/добу, яка призначається через8-12 годин після закінчення внутрішньовенної інфузії.Підтримуюча терапія – дорослі та діти.Під час підтримуючої терапії дози прографу знижуються. Покращання станупацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, томувиникає потреба в корекції дози препарату.Лікування відторгнення – дорослі та діти.Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більшвисоких доз прографу разом з додатковою кортикостероїдною терапією та короткимикурсами введення моно/поліклональних антитіл.При переведенні дорослих пацієнтів на терапію ПРОГРАФом початкову дозупрепарату 0,15 мг/кг/добу слід розподілити на два прийоми (наприклад, вранці таввечері).При переведенні дітей на терапію ПРОГРАФом початкову дозу препарату0,2-0,3 мг/кг/добу слід розподілити на два прийоми (наприклад, вранці таввечері).Інформація щодо переведення пацієнтів з терапії циклоспорином наПРОГРАФ викладена в розділі “Особливості застосування”: Коригування дозипрепарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином.

Рекомендовані дози після алотрансплантації інших органівРекомендації щодо дозування ПРОГРАФу для пацієнтів післяалотрансплантації легені, підшлункової залози та кишки основані на данихокремих проспективних клінічних досліджень. Після трансплантації легені ПРОГРАФзастосовується в початковій дозі 0,10-0,15 мг/кг/добу, алотрансплантаціїпідшлункової залози – в початковій дозі 0,2 мг/кг/добу. У пацієнтів післяалотрансплантації кишки початкова доза становить 0,3 мг/кг/добу.

Побічна дія. Більшість із наведених нижче небажаних реакційоборотні та/або зменшуються при зниженні дози. При пероральному прийомі частотарозвитку небажаних реакцій нижча, ніж при внутрішньовенному введенні.Нижченаведені реакції наведені в порядку, залежно від частоти розвитку:Дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); іноді (> 1/1000,< 1/100); рідко (> 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000, утому числі одиничні випадки).Серцево-судинна системаДуже часто: гіпертензія.Часто: гіпотензія, тахікардія, серцеві аритмії та порушенняпровідності, тромбоемболічні та ішемічні прояви, стенокардія, захворюваннясудин.Іноді: відхилення в параметрах ЕКГ, інфаркт, серцева недостатність,шок, гіпертрофія міокарда, зупинка серця.Захворювання шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та печінкиДуже часто: діарея, нудота та/або блювання.Часто: дисфункція ШКТ (наприклад, диспепсія), відхилення в рівняхферментів печінки, біль у животі, запор, зміна ваги та апетиту, запалення тавиразки в ШКТ, жовтяниця, захворювання жовчних шляхів та жовчного міхура.Іноді: асцит, кишкова непрохідність (ілеус), ураження тканини печінки,панкреатит.Рідко: печінкова недостатність.Кров та лімфатична системаЧасто: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, геморагія, лейкоцитоз,порушення коагуляції.Іноді: недостатність гематопоетичної системи, у тому числіпанцитопенія, тромботична мікроангіопатія.НиркиДуже часто: порушення функції нирок (наприклад, підвищення рівнякреатиніну в сироватці крові).Часто: ураження тканини нирок, ниркова недостатність.Іноді: протеїнурія.Метаболізм та електролітиДуже часто: гіперглікемія, гіперкаліємія, цукровий діабет.Часто: гіпомагніємія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія,гіперурикемія, гіпокальціємія, ацидоз, гіпонатріємія, гіповолемія, іншіпорушення електролітного балансу, дегідратація.Іноді: гіпопротеїнурія, гіперфосфатемія, підвищення рівня амілази,гіпоглікемія.М’язово-скелетна системаЧасто: судоми.Іноді: міастенія, захворювання суглобів.Нервова системаДуже часто: тремор, головний біль, безсоння.Часто: порушення чутливості (наприклад, парестезія), порушення зору,сплутаність свідомості, депресія, запаморочення, збудження, нейропатія, судоми,дискоординація, психоз, тривожність, нервозність, порушення сну, порушеннясвідомості, емоційна лабільність, галюцинації, отологічні порушення, порушеннямислення, енцефалопатія.Іноді: підвищення м'язового тонусу, захворювання очей, амнезія,катаракта, порушення мови, параліч, кома, глухота.Дуже рідко: сліпота.Система диханняЧасто: порушення респіраторної функції (наприклад, задишка), плевральнийвипіт.Іноді: ателектазія, астма.ШкіраЧасто: свербіж, алопеція, висипи, пітливість, акне, фоточутливістьІноді: гірсутизм.Рідко: синдром Лайелла.Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона.Змішані проявиДуже часто: локалізований біль (наприклад, артралгія).Часто: жар, периферичний набряк, астенія, порушення сечовипускання.Іноді: набряк та інші порушення з боку геніталій у жінок.НовоутворенняПацієнти, які отримували імуносупресивну терапію, входять до групипідвищеного ризику розвитку злоякісних пухлин. При застосуванні такролімусувідзначено розвиток як доброякісних, так і злоякісних пухлин, у тому числівірусу Епштейн-Барр - асоційованих (EBV) лімфопроліферативних захворювань тараку шкіри.Реакції гіперчутливостіУ пацієнтів, які отримують такролімус, були відзначені алергічні таанафілактичні реакції.ІнфекціїУ пацієнтів, які отримують такролімус, як і при лікуванні іншимиімуносупресивними препаратами, ризик розвитку інфекційних захворювань (вірусних,бактеріальних, грибкових, протозойних) підвищується. Може погіршитись перебіграніше діагностованих інфекційних захворювань.В одиничних випадках спостерігався розвиток гіпертрофії шлуночка абогіпертрофії міжшлуночкової перегородки серця, зареєстрованих, яккардіоміопатії. В більшості випадків ці прояви були оборотними, розвиваючись, восновному, у дітей, у яких мінімальні концентрації такролімусу в крові набагатоперевищували рекомендовані максимальні рівні. Іншими факторами, які підвищуютьризик розвитку таких клінічних станів, були: раніш існуючі захворювання серця,прийом кортикостероїдів, гіпертензія, дисфункція нирок або печінки, інфекції,надлишок рідини в організмі та набряки. Як і при застосуванні інших потенційних імуносупресивних препаратів, упацієнтів, які отримували ПРОГРАФ, відзначено розвиток EBV лімфопроліферативнихпорушень. У хворих, яких перевели на терапію ПРОГРАФом, це може бути спричиненонадлишковою імуносупресією до початку застосування даного препарату. Пацієнтам,яких перевели на терапію ПРОГРАФом, був заборонений супутній прийомантилімфоцитарної терапії. У дуже маленьких EBV-серо-негативних дітей (у віцівід 2 років) відзначений підвищений ризик розвитку лімфопроліферативнихзахворювань (для цієї групи пацієнтів до початку застосування ПРОГРАФунеобхідно серологічне визначення вірусу EBV).

Протипоказання. Відома гіперчутливість до такролімусу або іншихмакролідів.Відома гіперчутливість до олії рицинової, гідрогенізованоїполіоксиетиленом 60 (НСО-60), або структурно зв'язаних компонентів.

Передозування. Клінічний досвід лікування передозування обмежений.Відзначені декілька випадків випадкового передозування препарату, при цьомуспостерігались такі симптоми: тремор, головний біль, нудота, блювання,інфекції, кропив’янка, летаргія, збільшення рівня азоту сечовини крові тапідвищення сироваткових концентрацій креатиніну, та збільшення рівнів аланінамінотрансферази.Специфічний антидот до ПРОГРАФу – відсутній. Якщо розвилосьпередозування, необхідно прийняти стандартні засоби підтримки та провестисимптоматичне лікування.У зв’язку з високою молекулярною вагою, поганою розчинністю у воді тазв’язуванням з еритроцитами та білками плазми крові значною мірою, очікується,що при передозуванні такролімусу діаліз не буде ефективним. У окремих хворих здуже високими рівнями препарату в плазмі крові, гемофільтрація та діафільтраціявиявились ефективними, знижуючи токсичні концентрації препарату. У випадкахрозвитку інтоксикації після перорального застосування препарату може допомогтипромивання шлунка та/або приймання адсорбентів (таких як активоване вугілля).

Особливості застосування. Коригування дози препарату в особливих популяціяхпацієнтів.Пацієнти з печінковою недостатністю. Пацієнтам з тяжкою печінковоюнедостатністю може бути потрібно зменшення дози для того, щоб підтриматимінімальний рівень препарату в рамках градацій, що рекомендуються. Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки фармакокінетика такролімусуне змінюється залежно від функції нирок, коригування дози не потрібно. Однак, узв’язку з наявністю у такролімусу нефротоксичної дії рекомендується ретельноконтролювати функцію нирок (у тому числі концентрацію креатиніну в сироватцікрові, кліренс креатиніну та рівень діурезу).Діти. Для досягнення подібних рівнів препарату в крові, дітям, якправило, потрібні дози в 1,5–2 рази вищі, ніж дорослим. Пацієнти літнього віку. На даний час відсутні дані щодо необхідностікоригування дози для пацієнтів літнього віку. Перехід з терапії циклоспорином. Супутнє застосування циклоспорину тапрографу може збільшити період напіввиведення циклоспорину та посилити токсичніефекти. Тому необхідно дотримуватись обережності при переведенні пацієнтів зциклоспорину на терапію прографом. Лікування прографом слід розпочинати післяоцінки концентрацій циклоспорину в крові хворого та клінічного стану пацієнта.Прийом препарату слід відкласти за наявності підвищених рівнів циклоспорину вкрові хворого. На практиці, лікування прографом розпочиналось через 12

24години після припинення прийому циклоспорину. Після переведення пацієнтанеобхідно продовжувати моніторинг рівнів циклоспорину в крові хворого у зв’язкуз можливістю порушення в кліренсі циклоспорину.Рекомендації щодо досягнення необхідного рівня концентрації препарату внерозведеній крові. Вибір дози препарату повинен базуватися на результатах клінічної оцінкипроцесу відторгнення та перенесення препарату кожним пацієнтом індивідуально. Зметою оптимізації дозування препарату використовується визначення концентраціїтакролімусу в нерозведеній крові за допомогою імунних методів, включаючинапівавтоматичний імуноферментний аналіз на мікрочастинках (МІФА). Порівнянняданих щодо концентрації такролімусу в крові, які опубліковані в літературі, зіндивідуальними клінічними показниками необхідно проводити з обережністю і напідставі знань та розуміння методу оцінки, що застосовувався. У ранньому періоді після операції слід контролювати мінімальні рівнітакролімусу в нерозведеній крові. Частота моніторингу рівня препарату в кровіповинна залежати від клінічних потреб. Оскільки програф є препаратом з низькимрівнем кліренсу, коригування режиму дозування може зайняти декілька днів дотого моменту, коли зміни рівнів препарату в крові стануть очевидними.Мінімальні рівні препарату в крові слід контролювати приблизно два рази натиждень протягом раннього посттрансплантаційного періоду, і потім періодичнопід час підтримуючої терапії. Також необхідно контролювати мінімальні рівнітакролімусу в крові після зміни дози препарату, зміни імуносупресивного режимуабо після сумісного застосування з препаратами, які можуть вплинути наконцентрації такролімусу в нерозведеній крові.Результати аналізу клінічних випробувань дають змогу припустити, щоможна успішно проводити лікування більшості пацієнтів, якщо мінімальні рівнітакролімусу в крові підтримуються нижче 20 нг/мл. Інтерпретуючи дані щодоконцентрації препарату в нерозведеній крові важливо оцінювати клінічний станпацієнта.У клінічній практиці протягом раннього періоду після проведеннятрансплантації мінімальні рівні препарату в нерозведеній крові звичайноколивались в межах 5

20 нг/мл після трансплантації печінки та 10

20нг/мл після трансплантації нирки і серця. Надалі, під час підтримуючої терапіїпісля трансплантації печінки, нирки і серця концентрації препарату в кровіваріюють від 5до15 нг/мл. Під час початкового періоду після проведення трансплантації необхіднопроводити рутинний моніторинг таких параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічнийта візуальний статус, рівні глюкози в крові натще, електроліти (особливокалій), функцію печінки та нирок, параметри клінічного аналізу крові, показникикоагуляції та визначення білків у плазмі крові.Як і при застосуванні інших імуносупресивних препаратів, внаслідокпотенційного ризику розвитку злоякісних змін на шкірі, слід обмежити впливсонячних променів та УФ–випромінювання, захищаючи шкіру одягом тавикористовуючи креми з високим фактором захисту.При випадковому введенні в артерію або периваскулярно відновленийконцентрат ПРОГРАФу для внутрішньовенних ін'єкцій може спричинити подразнення вмісці введення. ПРОГРАФ, концентрат для приготування розчину для внутрішньовенноговведення 5 мг/мл, містить поліоксиетильовану гідрогенізовану олію рицинову,яка, як відзначено, може спричинити анафілактичну реакцію. Ризик розвиткуанафілактичної реакції може бути зменшений, якщо вводити відновлений концентратПРОГРАФу з низькою швидкістю або завчасно ввести антигістамінний препарат. Такролімус абсорбується полівінілхлоридною пластмасою. Трубки, шприцита інше обладнання, яке використовується для приготування та введення ПРОГРАФу,концентрату для приготування розчину для внутрішньовенних ін'єкцій, якиймістить 5 мг/мл, не повинні містити полівінілхлорид.Взаємодія з їжею. Відзначено, що грейпфрутовий сік підвищує рівеньтакролімусу в крові за рахунок інгібування активності CYP3A4.Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.Такролімус може спричинити візуальні та неврологічні порушення.Пацієнти, у яких розвились такі порушення, не повинні керувати автомобілем абопрацювати з механізмами. Цей вплив може посилюватись при одночасному прийоміПРОГРАФу з алкоголем.Застосування в періоди вагітності та лактації.Препарат може проникати крізь плаценту. Оскільки безпека застосуванняПРОГРАФу у вагітних жінок достатньо не встановлена, не слід призначати цейпрепарат вагітним жінкам, за винятком випадків, коли отримана користь від лікуваннявиправдовує потенційний ризик для плода.Такролімус виділяється з грудним молоком. Оскільки не можна виключитинегативний вплив на немовлят, жінки, які приймають препарат, повинні припинитигодування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Фармакокінетичні взаємодії. Такролімус значною мірою метаболізуєтьсяпечінковим мікросомальним цитохромом Р450 3А4 ізоензимом (CYP3A4).Супутнє застосування лікарських або рослинних препаратів, які інгібують абоіндукують CYP3A4, може вплинути на метаболізм такролімусу, і таким чиномзнизити або підвищити рівні такролімусу в крові.Такролімус також чинить широкий та потужний вплив на CYP3A4 залежнийметаболізм; таким чином, сумісне застосування такролімусу з препаратами, якіметаболізуються CYP3A4 залежними шляхами, може вплинути на метаболізм цихпрепаратів (наприклад, кортизон, тестостерон).Такролімус значною мірою зв’язується з білками плазми крові. Слідврахувати можливі взаємодії з іншими препаратами, які є високо афінними добілків крові (наприклад нестероїдні протизапальні засоби, пероральніантикоагулянти або пероральні протидіабетичні препарати).Фармакодинамічні взаємодії. Супутнє застосування такролімусу зпрепаратами, які мають нефротоксичні або нейротоксичні ефекти, може підвищитирівень токсичності (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази(ДНК-топоізомераза II роду), ванкоміцин, котримоксазол, нестероїдніпротизапальні засоби, ганцикловір або ацикловір).Оскільки лікування такролімусом може супроводжуватись розвиткомгіперкаліємії або може посилити раніше існуючу гіперкаліємію, слід уникати:надлишкового прийому калію, застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид,тріамтерен або спіронолактон).Інші взаємодії.Під час застосування такролімусу, ефективність вакцин зменшується, томуне слід вводити живі атенуйовані вакцини.Клінічно значущі взаємодії.Наступні взаємодії такролімусу з препаратами супутньої терапіїспостерігались при клінічних дослідженнях. Основний механізм взаємодії відомий.Препарати, які помічені зірочкою, потребують змін дози такролімусу практично увсіх пацієнтів. Інші препарати, які наведені нижче, можуть вимагати корекціїдози в окремих випадках.Нижченаведені препарати інгібують CYP3A4 та підвищують рівнітакролімусу в крові:кетоконазол*, флюконазол*, ітраконазол*, клотримазол, вориконазол*;ніфедипін, нікардипін;еритроміцин*, кларитроміцин, джозаміцин;інгібітори ВІЛ протеаз;даназол, етинілестрадіол;омепразол;антагоністи кальцієвих каналів, такі як дилтіазем;нефазодон.Нижченаведені препарати індукують CYP3A4 та знижують рівні такролімусув крові:рифампіцин* (рифампін);фенітоїн*;фенобарбітал;звіробій продірявлений.Такролімус підвищував рівень фенітоїну в крові. Відзначено, що метилпреднізолоняк підвищував, так і знижував рівні такролімусу в плазмі крові. Спостерігалосьпосилення нефротоксичності після застосування будь-якого з нижчезазначенихпрепаратів сумісно з такролімусом:амфотерицин В;ібупрофен.Показано, що період напіввиведення циклоспорину підвищувався приодночасному застосуванні з такролімусом. Крім того, можуть розвиватисясинергетичні/адитивні ефекти. Враховуючи ці причини, не рекомендуєтьсякомбіноване застосування циклоспорину та такролімусу при призначенні такролімусупацієнтам, які раніше отримували циклоспорин.Потенційні взаємодії.Речовини, які інгібують систему цитохрому Р450 3А. На основірезультатів досліджень in vitro такі речовини можна розглядати як потенційніінгібітори метаболізму: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден,лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, поретидрон, квінідин,тамоксифен, (триацетил) олеандоміцин та верапаміл.Речовини, які індукують систему цитохрому Р450 3А.Карбамазепін,метамізол та ізоніазид індукують цитохром Р450 3А.Інгібування такролімусом метаболізму, який опосередкований системоюцитохрому Р450 3А, інших речовин.Оскільки такролімус можевпливати на метаболізм стероїдних контрацептивів, особливу увагу слід приділитирішенню про заходи щодо захисту від вагітності. У лужному середовищі такролімус не є стабільним. Слід уникатизастосування ПРОГРАФу, концентрату для приготування розчину длявнутрішньовенного введення, з іншими лікарськими засобами, які істотнопідлужнюють розчин (наприклад, ацикловір та гацикловір).

Умови та термін зберігання. Зберігати в захищеному від світла,недоступному для дітей місці при температурі не вище +25°С. Термін придатності– 2 роки. Після розведення концентрату для внутрішньовенних ін’єкцій: зберігати вскляних, поліетиленових або поліпропіленових флаконах при температурі 2–8°С.Відновлений концентрат використовувати протягом 24 годин.
а б в г д е ж з и й к л м н о п р с т у ф х ц ч ш ю я
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z