Загружается, подождите...

Метотрексат (Metnotrexat)


міжнародна та хімічна назви: Methotrexate; 4-Аміно-N10-метилптероїлглутаміновакислота (або дезокси-4-аміно-N10-метилфолієва кислота);

основні фізико-хімічні властивості: жовтий, прозорий розчин;

склад: 1 ампула міститьметотрексату 50 мг/2мл або 500 мг/5мл; допоміжні речовини: вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурніаналоги фолієвої кислоти.

Код АТС L01В А01.

Фармакологічні властивості.Фармакодинаміка.Метотрексат належить догрупи антиметаболітів з цитостатичною активністю. Пригнічує перетвореннядигідрофолієвої кислоти на тетрагідрофолієву. Порушується синтез тимідиловоїкислоти та пурину, що, в свою чергу, пригнічує синтез ДНК і розмноження клітин,синтез РНК та білка. Специфічність дії метотрексату виявляється в S-фазіклітинного циклу. Найчутливіші до препарату тканини з інтенсивною проліферацієюклітин (тканини пухлин, кістковий мозок, клітини епітелію, а також клітиниплода).Фармакокінетика.Після введення у м'язмаксимальна концентрація в плазмі крові спостерігається через 30-60 хв.Метотрексат добре розподіляється у тканинах організму, а також в асцитичній таплевральній рідинах. У тканині нирок визначається протягом декількох тижнів, утканинах печінки – кілька місяців. При застосуванні в середніх дозахметотрексат не проходить крізь гематоенцефалічний бар'єр. Метаболізуєтсяферментами кишкової мікрофлори, гепатоцитів і інших клітин з утвореннямактивного метаболіту - поліглутамату (інгібітора дигідрофолатредуктази ітимідилатсинтетази). Термінальний T1/2 дозозалежний і становить 3-10год при використанні малих і 8-15 год - великих доз препарату. 90% введеноїдози виводиться нирками у незміненому вигляді шляхом клубочковой фільтрації іактивної канальцевої секреції і менше 10% - з жовчю (з подальшою реабсорбцією укишківнику) протягом 24 год.Виводиться переважно із сечею у незміненому вигляді.При порушенні функції нирок елімінація метотрексату уповільнюється, при цьомуконцентрація його в плазмі крові підвищується. Попадає у грудне молоко.



Показання для застосування. Метотрексат застосовують для моно- і комбінованоїтерапії. Монотерапію проводять препаратом при таких захворюваннях: рак молочноїзалози, хоріокарцинома та інші трофобластичні захворювання. Метотрексатвикористовують у складі комбінованої протипухлинної хіміотерапії гострихлейкозів (особливо лімфобластного), лімфоми Беркита (пізні стадії – ІІІ і ІV засистемою Петера), лімфосаркоми, грибоподібного мікозу (пізні стадії).Інтратекальне введення проводять при нейролейкемії (тільки при використанніізотонічного розчину препарату). Застосовують Метотрексат при злоякісних пухлинах ігемобластозах, таких як неходжкінська лімфома, пухлини центральної нервовоїсистеми, рак легенів, рак шийки матки, рак сечового міхура, рак шлунка,хоріонепітеліома, рак яєчників, злоякісні пухлини голови і шиї, пухлини яєчка,остеогенна саркома і саркоми м'яких тканин, саркома Юїнга, ретинобластома,лімфогранулематоз.Для лікування псоріазу з тяжким перебігом (увипадках неефективності інших видів терапії), у комплексній терапіїревматоїдного артриту. Високодозову (моно- і комбіновану) терапію застосовуютьпри остеогенній саркомі, гострому лейкозі, бронхогенному раку легенів,епідермоїдному раку голови та шиї.

Спосіб застосування та дози. Метотрексат вводять у м'яз, у вену (болюс і триваліінфузії), в артерію, інтратекально. Для парентерального введення Метотрексату розводятьвідповідно до схем лікування і тривалості інфузії. Концентрат розводять 5 %розчином глюкози або ізотонічним розчином натрію хлориду до 1-2 % розчинуметотрексату. Такий розчин вводять у вену. Розчин залишається стабільним прикімнатній температурі незалежно від освітлювання протягом 24 год. Якщо інфузіятриває понад 24 год, слід замінити інфузійний флакон. Використовують тількисвіжоприготовлені прозорі розчини. Такий розчин слід вводити у вену, недопускати його контакту зі шкірою і слизовими оболонками. Для інтратекальноговведення Метотрексат розводять розчином 0,9 % натрію хлориду до одержанняконцентрації 1 мг/мл.Дози препарату – індивідуальні, залежать від видупухлин, стадії захворювання, ефективності терапії, загального стану і картиникрові пацієнта. Розрізняють такі дози: низькі (одноразова нижче 100 мг/м2),середні (одноразова 100 мг/м2 - 1 000 мг/м2) і високі(одноразова більше 1 000 мг/м2). Дози Метотрексату, які перевищують100 мг/м2, вводять тільки у вигляді внутрішньовенних інфузій.Високодозову терапію проводять разом з застосуванням захисної терапії (кальціюфолінат). При хоріокарциномі та інших трофобластичних захворюваннях 15-30 мгМетотрексату вводять у м'яз щоденно протягом 5 діб. До початку повторного курсуповинні зникнути всі прояви токсичності, що триває не менше 1 тижня. Потрібнопроводити 3-5 курсів. При первинному раку молочної залози з метастазами упахові лімфовузли здійснюють тривалу комбіновану терапію. Середня доза Метотрексатустановить 40 мг/м2 в 1-шу і 8-му добу лікування. Комбіновану терапіюздійснюють також при лейкозі.При грибоподібному мікозі Метотрексат вводять у м'язу дозі 50 мг 1 раз на тиждень або 25 мг 2 рази на тиждень. При нейролейкозі(менінгеальній лейкемії) вводять 0,25 % розчин у спинномозковий канал у разовійдозі 5–10 мг або 10 мг/м2 поверхні тіла з інтервалами 3-4 дні. Принейролейкемії Метотрексат вводять інтратекально. Дозу визначають залежно відвіку пацієнта: до 1 року – 6 мг, 1 рік – 8 мг, 2 роки – 10 мг, 3 роки і більше– 12 мг. Пацієнтам старше 70 років і дітям до 4 місяців дозу препарату потрібнозменшувати, тому що в них частіше спостерігається токсична побічна дія.Повторювати введення можна через 3-5 діб. Введення препарату продовжують дозниження кількості кліток у лімфі до норми, після чого проводять ще однедодаткове введення. Дозу метотрексату для системного введення інтралюмбальнонеобхідно відповідно знизити.У хворих на псоріаз з тяжким перебігом ефективноюможе бути доза 10-25 мг Метотрексату у вену або в м'яз 1 раз на тиждень.Максимальна доза - 50 мг на тиждень. Після досягнення максимального ефекту дозуслід зменшити до мінімальної підтримуючої, а інтервал між введеннями -максимально збільшити. У випадках резистентного ревматоїдного артритуМетотрексат вводять у м'яз у дозі 5-15 мг 1 раз на тиждень. Максимальна доза -25 мг на тиждень.

Побічна дія.Система крові: пригнічення функції кісткового мозку,лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, гіпогаммаглобулінемія, геморагії. Система органів травлення: гінгівіт, стоматит,фарингіт, нудота, анорексія, блювання, діарея, мелена, кишково-шлунковігеморагії, утворення виразок, порушення функції печінки, жирова дистрофія,ерозивно-виразкові ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту,перипортальний фіброз, цироз печінки. Центральна нервова система: головний біль,запаморочення, порушення зору, геміпарез, судоми. Після інтратекальноговведення – підвищення тиску спинномозкової рідини. Сечостатева система: розлади сечовипускання, цистит,гематурія, азотемія, олігоспермія, менструальні дисфункції, безпліддя,мимовільний аборт, тератогенна дія, зниження лібідо, імпотенція, порушенняовогенезу, сперматогенезу. Шкіра: еритематозні висипання, свербіж, кропив'янка,алопеція, телеангіоектазії, акне, фурункульоз.Система органів дихання: легеневі інфільтрати,пневмофіброз. Інші: алергія, зниження опору організму,імуносупресія, метаболічні порушення, остеопороз.Описані випадки анафілактичної реакції і раптовоїсмерті.

Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату, порушення функціїпечінки, нирок і системи кровотворення, такі як гіперплазія кісткового мозку,виражена лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, цироз печінки, печінкованедостатність. Інфекційні захворювання, імунодефіцитні стани, виразки у ротовійпорожнині і системі травлення, після оперативних втручань, періоди вагітності ігодування груддю.

Передозування. Анорексія, прогресуюче зменшення маси тіла, мелена,лейкопенія, депресія, можливий розвиток коматозного стану.Для лікування використовують кальцію фолінат(лейковорин) – засіб для нейтралізації мієлотоксичної дії Метотрексату.Лейковорин слід вводити навіть при підозрі на передозування (інфузія 75 мг увену протягом 12 год з подальшим введенням у м'яз по 12 мг 4 рази з інтервалом6 год). У випадках виникнення побічних реакцій привикористанні Метотрексату у середніх дозах 6-12 мг лейковорину вводять у м'яз 4рази з інтервалом 6 год.

Особливості застосування.Лікування Метотрексатом здійснюється тільки в умовахстаціонару під наглядом досвідченого хіміотерапевта. З особливою пересторогоюзастосовувати Метотрексат при лікуванні пацієнтів з виразковою хворобою,виразковим колітом, а також осіб молодого і похилого віку.До початку, регулярно в процесі лікування і протягом8 тижнів після закінчення слід контролювати функцію печінки, нирок і складпериферичної крові. При ранньому виявленні більшість побічних явищ єоборотними. У разі їх виникнення слід зменшити дозу препарату або відмінитийого і вжити відповідних заходів.Метотрексат слід обережно застосовувати прилікуванні хворих на аплазію кісткового мозку, лейкопенію, тромбоцитопенію іанемією (в анамнезі). При розвитку лейкопенії можливо виникнення бактеріальноїінфекції. У такому випадку лікування Метотрексатом слід припинити і проводитивідповідну антибактеріальну терапію. При розвитку вираженої мієлосупресії можевиникнути необхідність у переливанні крові. Токсичний ефект щодо легенів може швидкопрогресувати і призвести до летального кінця. Дія на легені, включаючи фіброз,може виникати при застосуванні препарату в різних дозах (навіть до 7,5 мг натиждень). При появі ознак легеневої токсичності препарату (кашель, диспное)слід негайно припинити застосування препарату і ретельно обстежити пацієнта. Занеобхідності проводять симптоматичне лікування.Слід уникати одночасного призначення Метотрексату знефро- і гепатотоксичними препаратами. Вживання алкоголю також збільшує ризикгепатотоксичності. Метотрексат у високих дозах не слід призначати хворим наасцит або з випотом у плевральну порожнину. Для виявлення потенційної токсичності необхідноконтролювати функцію нирок і концентрацію Метотрексату у крові. Для упередженнявнутрішньониркової преципітації метотрексату необхідно вводити лужні розчини іодночасно достатню кількість рідини (натрію гідрокарбонату 20-25 м.екв/л ізрозрахунку 3 л/м2 поверхні тіла на 24 год). При цьому слідконтролювати рівень рН сечі, особливо у перші 24 год від початку інфузії. Нерекомендується зниження рН сечі нижче 6,8. Для лікування псоріазу з тяжкимперебігом у зв'язку з високим ризиком розвитку ускладнень Метотрексат слідпризначати тільки після точного встановлення діагнозу за допомогою біопсії. В експерименті виявлена ембріотоксична і мутагеннадія, тому при приготуванні розчинів персонал повинен дотримуватись обережності:використовувати захисний одяг (рукавички, халат), а також окуляри і маску. Уразі потрапляння препарату в очі необхідно промити їх великою кількістю водиабо ізотонічним розчином натрію хлориду. До роботи з препаратом не допускаютьсявагітні.

Взаємодія з іншими лікарськимизасобами.Одночасне застосування Метотрексату і нестероїднихпротизапальних засобів, барбітуратів, сульфаніламідів, фенітоїну,хлорамфеніколу, тетрациклінів, препаратів параамінобензойної кислоти сприяєвитисненню метотрексату із зв'язку з білками плазми крові, що інколи можеспричинити розвиток токсичних побічних ефектів препарату, насампередпригнічення функції кісткового мозку.Одночасне використання з гідрокортизону сукцинатом,цефалотином, метилпреднізолоном, аспарагіназою, блеоміцином, пеніциліном,канаміцином, вінкристином і вінбластином може порушувати поглинанняметотрексату клітинами. Одночасне призначення вітамінних препаратів, щомістять фолієву кислоту або її похідні (особливо фолінієву кислоту), призводитьдо зменшення дії метотрексату.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температуріне вище 25°С в захищеному від світла та недоступному для дітей місці. Термін придатності– 2 роки.
а б в г д е ж з и й к л м н о п р с т у ф х ц ч ш ю я
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z