Загружается, подождите...

Калетра (Kaletra)


основні фізико-хімічні властивості: розчинКалетри (лопінавір/ритонавір) для перорального введення має світло-жовтий абозолотистий колір.

склад: в 1 мл розчину міститься 80 мг лопінавіру і 20мг ритонавіру. допоміжни речовини: етиловий спирт, кукурудзянийсироп з високим вмістом фруктози, пропіленгліколь, вода, гліцерин, повідон,ароматизатор “Магнасвіт-110", природний та синтетичний ванільнийароматизатор, поліоксил 40 гідрогенізованої касторової олії, синтетичнийбавовняний кондитерський ароматизатор, ацесульфам калію, сахарин-натрій, хлориднатрію, олія м’яти перцевої, цитрат натрію, лимонна кислота і ментол. Форма випуску. розчин для перорального застосування.

Фармакотерапевтичнана група. Антивирусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусуімунодефіциту людини (ВІЛ). Код АТС J05AE.Фармакотерапевтичнівластивості. Фармакодинаміка.Лопінавір – інгібітор протеаз ВІЛ-1 і ВІЛ-2 –запобігає розщепленню gag-pol-поліпротеїну, приводячи до продукції незрілогонеінфекційного вірусу. Ритонавір – це пептидоміметичний інгібітор ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартилпротеаз, для перорального застосування. Гальмування ВІЛ-протеази робить цейфермент нездатним до обробки попередника gag pol поліпротеїну, що призводить доутворення морфологічно незрілих ВІЛ-часток, нездатних до ініціювання новихциклів інфекції. Ритонавір має селективну спорідненість до ВІЛ-протеази і низькуінгібіторну активність проти людських аспартил-протеаз. Антивірусна активність in vitro:Антивірусну активність лопінавіру in vitro протилабораторних штамів ВІЛ, а також клінічних ізолятів ВІЛ оцінювали відповідно вінфікованих лімфобластичних клітинах і лімфоцитах периферичної крові. Привідсутності сироватки крові людини середня 50% ефективна концентрація (EC50)лопінавіру проти п’яти різних лабораторних штамів ВІЛ-1 становила від 10 до 27нМ (від 0,006 до 0,017 мкг/мл, 1 мкг/мл дорівнює 1,6 mМ), а проти декількохклінічних ізолятів ВІЛ-1 (n=6) – від 4 до 11 нМ (від 0,003 до 0,007 мкг/мл). Уприсутності 50 % сироватки крові людини середня EC50 лопінавірупроти цих п’яти лабораторних штамів становила від 65 до 289 нМ (від 0,04 до0,18 мкг/мл), що свідчить про зменшення активності у 7-11 разів. Дослідженнядля вивчення активності лопінавіру в складі комбінованого препарату, а такожінших інгібіторів протеаз або інгібіторів зворотної транскриптази ще незакінчені.Дані в умовах in vitro показують, що ритонавір має активність противсіх штамів ВІЛ, випробуваних в різних трансформованих та первинних клітиннихлініях людини. Концентрація препарату, яка гальмує in vitro 50 % і 90 %реплікації вірусу, становить приблизно 0,02 мкмоль та 0,11 мкмоль, відповідно.Аналогічну дію було виявлено як із AЗT-(азидотимідин) чутливими, та і зАЗТ-резистентними штамами ВІЛ.. Дослідження, в яких вимірювалась пряма клітиннатоксичність ритонавіру в різних клітинних лініях, не виявили прямої клітинноїтоксичності при концентраціях до 25 мкмоль, з підсумковим терапевтичниміндексом в умовах in vitro не менше 1000.Резистентність: В експериментах in vitro були виділені ізолятиВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до лопінавіру. Присутність ритонавіру не впливаєна появу лопінавір-резистентних вірусів in vitro.Розвиток резистентності до Калетри у хворих, якимраніше не проводилось антиретровірусне лікування, ще не охарактеризовано. Уклінічні дослідження ІІ фази увійшли 227 пацієнтів, яким раніше не проводилосьантиретровірусне лікування, а також пацієнти, яких раніше лікували інгібіторомпротеази. Після застосування Калетри протягом періоду від 12 до 100 тижнівсуттєве зниження чутливості до лопінавіру порівняно з початковою величиноюспостерігалось в ізолятах, отриманих у 4 із 23 пацієнтів із вірусною РНК укількості, більше границі визначення (більше 400 копій/мл). Троє з цихпацієнтів раніше лікувались одним інгібітором протеази (нелфінавіром,індинавіром або саквінавіром), а одного пацієнта лікували одразу декількомаінгібіторами протеази (індинавіром, саквінавіром і ритонавіром). У всіх цих 4пацієнтів спостерігалось не менше 4 мутацій, пов’язаних з резистентністю доінгібітору протеази, яка виникла одразу перед початком застосування Калетри.Після активізації вірусної активності в ізолятах цих пацієнтів з’явилисьдодаткові мутації, деякі з яких були пов’язані з розвитком резистентності доінгібітору протеази. Але на цей час існує недостатньо даних для ідентифікаціїпов’язаних з лопінавіром мутацій в ізолятах пацієнтів, які приймають Калетру.Оцінка таких мутацій ще триває. Перехресна резистентність:Доклінічні дослідженняДля інгібіторів протеази існує різна ступіньперехресної резистентності. Визначали активність лопінавіру in vitro протиклінічних ізолятів, отриманих у пацієнтів, яких раніше лікували однимінгібітором протеази. В ізолятах із більш ніж в 4 рази зниженою чутливістю донелфінавіру (n=13) та саквінавіру (n=4) спостерігалось менш ніж 4-кратне зниженнячутливості до лопінавіру. В ізолятах із більш ніж в 4 рази зниженою чутливістюдо індинавіру (n=16) та ритонавіру (n=3) спостерігалось зниження чутливості долопінавіру відповідно в середньому в 5,7 та 8,3 раза. В ізолятах пацієнтів,яких раніше лікували за допомогою двох або більше інгібіторів протеаз,спостерігалось більш виражене зниження чутливості до лопінавіру.Перехресна резистентність під час лікування Калетрою:Про перехресну резистентність вірусів, виділених під час лікуванняКалетрою, існує недостатньо інформації. В ізолятах, отриманих у 4 пацієнтів,яких раніше лікували одним або декількома інгібіторами протеази, що викликализбільшення фенотипічної резистентності до лопінавіру, під час лікуванняКалетрою виявлялась така сама перехресна резистентність, або розвивалась новаперехресна резистентність до ритонавіру, індинавіру та нелфінавіру. Всіактивізовані віруси або зберігали повну чутливість, або проявляли помірнезниження чутливості до ампренавіру (у 8,5 разів на фоні 99-кратної резистентностідо лопінавіру). Активізовані ізоляти, отримані у двох пацієнтів, яких раніше нелікували саквінавіром, зберігали повну чутливість до саквінавіру. Генотипні кореляти зниженої фенотипної чутливостідо лопінавіру у вірусах, які з’явились під дією інших інгібіторів протеази:Оцінювалася антивірусна активність лопінавіру invitro проти 112 клінічних ізолятів, виділених у хворих, у яких, незважаючи напопереднє лікування одним чи декількома інгібіторами протеази, кількість РНКВІЛ становила більше ніж 1000 копій/мл. В цій групі зниження чутливості invitro до лопінавіру обумовлювало такі мутації у протеазі ВІЛ: L10F/I/R/V,K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V і L90M. клінічні дослідження:Антивірусна активність Калетри у пацієнтів, яких раніше вже лікувалиінгібітором протеазиКлінічне значення зниження чутливості in vitro долопінавіру оцінювали по вірусологічній відповідній реакції на Калетру відноснопочаткового вірусного генотипу і фенотипу в 56 хворих, яких раніше не лікувалиінгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази і в яких кількість РНК ВІЛбула більше 1000 копій/мл, незважаючи на попередню терапію за допомогоюпринаймні двох інгібіторів протеази, які відрізняються від нелфінавіру,індинавіру, саквінавіру та ритонавіру (дослідження M98-957). Концентрація EC50лопінавіру проти 56 початкових вірусних ізолятів була у 0,5 – 96 разів вище,ніж EC50 проти ВІЛ “дикого” типу. В 55 % початкових ізолятів (в 31 з56) спостерігалось зниження чутливості до лопінавіру більше ніж в 4 рази. Всередньому, чутливість до лопінавіру в 31 ізоляті зменшувалась у 27,9 разів.Через 48 тижнів лікування Калетрою, ефавірензомта інгібіторами нуклеозидної зворотної транскриптази концентрація РНК ВІЛ уплазмі крові не більше 400 копій/мл спостерігалась у 93 % (у 25 з 27), 73 % (у11 з 15) і 25 % (у 2 з 8) хворих, які належали до груп із зниженням чутливостідо лопінавіру на початку дослідження у менше ніж в 10 разів, у 10-40 разів ібільше ніж в 40 разів відповідно. Концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше50 копій/мл спостерігалась у 81 % (у 22 з 27), 60 % (у 9 з 15) і 25 % (у 2 з 8)хворих зазначених вище груп.Крім того, концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові небільше 400 копій/мл спостерігалась у 91 % (у 21 з 23) хворих, у яких впочаткових вірусних ізолятах містилось до 5 мутацій, пов’язаних зрезистентністю до інгібітору протеази. В 13 з цих 23 ізолятів мутаціїспостерігались у положенні 82, 84 та/або 90. Концентрація РНК ВІЛ у плазмікрові не більше 400 копій/мл спостерігалась у 63 % (у 17 з 27) хворих, у яких упочаткових вірусних ізолятах було по шість мутацій чи більше, включаючи мутаціїу положенні 82, 84 та/або 90, а також багато інших мутацій. Концентрація РНКВІЛ у плазмі крові не більше 50 копій/мл спостерігалась у 83 % (у 19 з 23) і 52% (у 14 з 27) хворих, у яких у початкових вірусних ізолятах містилосьвідповідно не більше 5 або 6 та більше мутацій. На цей час існує недостатньоданих для ідентифікації пов’язаних з лопінавіром мутацій у пацієнтів, якимпроводять лікування за допомогою Калетри. Необхідно провести додатковідослідження, щоб оцінити зв’язок між певними мутаціями і швидкістювірусологічної відповідної реакції. Фармакокінетика.Фармакокінетичні властивості лопінавіру привведенні разом з ритонавіром вивчали у здорових дорослих добровольців та уВІЛ-інфікованих осіб, при цьому не було отримано достовірної різниці міжпараметрами у цих групах. Лопінавір майже повністю розпадається під дією CYP3A.Ритонавір гальмує метаболічний розпад лопінавіру, і, таким чином, обумовлюєзбільшення концентрації лопінавіру в плазмі крові. При порівнянні результатіврізних досліджень показано, що при введенні Калетри в дозі 400/100 мг двічі надень ВІЛ-інфікованим пацієнтам середня концентрація лопінавіру при урівноваженомустані вище у 15-20 разів порівняно з концентрацією ритонавіру. Концентраціяритонавіру в плазмі крові становить менше 7 % від концентрації, якаспостерігається після введення ритонавіру в дозі 600 мг двічі на день. Векспериментах in vitro показано, що антивірусна ефективна концентрація EC50лопінавіру приблизно в 10 разів нижче, ніж концентрація ритонавіру. Такимчином, антивірусна активність препарату Калетра обумовлена наявністюлопінавіру. ВсмоктуванняПри проведенні фармакокінетичного дослідженняВІЛ-інфікованих осіб (n=21), які не були обмежені у їжі, багаторазове введенняКалетри у дозі 400/100 мг двічі на день протягом 3-4 тижнів призводило дорозвинення максимальної концентрації (Сmax) лопінавіру в плазмікрові 9,6 ± 4,4 мкг/мл (середнє значення ± стандартне відхилення), якаспостерігається приблизно через 4 години після введення. Середня мінімальнаконцентрація при урівноваженому стані перед введенням ранкової дози становила5,5 ± 4,0 мкг/мл. Величина AUC для лопінавіру через 12 годин після введеннястановила у середньому 82,8 ± 44,5 мкг.год./мл. Величина абсолютної біологічноїдоступності лопінавіру при введенні разом з ритонавіром у людей не встановлена.Після їжі (500 ккал, 25 % - з жирів) концентрація лопінавіру після введенняКалетри у вигляді капсул або розчину не відрізнялась. При введенні препаратунатще середні величини AUC і Сmax для лопінавіру при застосуванніКалетри у вигляді розчину були на 22 % меншими порівняно з величинами,отриманими після введення капсул Калетри. Вплив їжі на абсорбцію при пероральному введенні.Біологічна еквівалентність Калетри у виглядім’яких капсул і розчину не відрізнялась при введенні цього препарату під часїжі (помірне споживання жирної їжі). Введення однієї капсули Калетри по 400/100мг на фоні помірного споживання їжі (500-682 ккал, 23-25 % - з жирів)супроводжувалось збільшенням AUC і Сmax для лопінавіру в середньомувідповідно на 48 % і 23 % порівняно із застосуванням цього препарату натще. Привведенні розчину Калетри у цих умовах AUC і Сmax для лопінавірузбільшувались відповідно на 80 % і 54 %. Введення Калетри разом з жирною їжею(872 ккал, 56 % - з жирів) призводило у порівнянні із застосуванням натще дозбільшення AUC і Сmax для лопінавіру відповідно на 97 % і 43 % привведенні м’яких капсул і на 130 % та 56 % при введенні розчину. Для збільшеннябіологічної доступності і зведення до мінімуму коливань фармакокінетичнихпараметрів Калетру рекомендується приймати разом з їжею. Розподілення.При урівноваженому стані приблизно 98-99 %лопінавіру зв’язується з білками плазми. Лопінавір здатний зв’язуватись як зальфа-1-ацидглікопротеїном, так і з альбуміном, але спорідненість лопінавіру доальфа-1-ацидглікопротеїну більша. При застосуванні Калетри у дозі 400/100 мгдвічі на день зв’язування лопінавіру з білками при урівноваженому станізалишається постійним при широкому діапазоні концентрацій і не відрізняється уздорових людей та у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Метаболічний розпадЕксперименти in vitro на мікросомах печінкилюдини показали, що лопінавір метаболізується, переважно, шляхом окислення.Лопінавір інтенсивно розпадається у печінці під дією системи цитохрому Р450,зокрема, ізоферменту CYP3A. Ритонавір є потужним інгібітором активності CYP3Aі, тим самим, гальмує розпад лопінавіру і обумовлює збільшення йогоконцентрації у плазмі крові. Експерименти з міченим 14С-лопінавіромпоказали, що після введення людям одноразової дози Калетри 400/100 мг, 89 % відзагальної радіоактивності у плазмі крові було обумовлено незмінною активноюречовиною. У людини ідентифіковано принаймні 13 окислювальних метаболітівлопінавіру. Показано, що ритонавір стимулює активність метаболічних ферментіві, тим самим, прискорює власний метаболічний розпад. При введенні повторних дозконцентрація лопінавіру перед наступним дозуванням зменшується, стабілізаціяконцентрації досягається приблизно через 10-16 днів. ВиведенняПісля введення 14С-лопінавіру/ритонавірув дозі 400/100 мг через 8 днів разом з сечею і фекальними масами виводилосьвідповідно 10,4 ± 2,3 % і 82,6 ± 2,5 % 14С-лопінавіру від введеноїдози. У незміненому вигляді знаходилось 2,2 % та 19,8 % лопінавіру відповідно усечі і фекаліях. Після багаторазового введення препарату з сечею у незміненомувигляді виводилось менше 3 % лопінавіру від введеної дози. Періоднапіввиведення лопінавіру протягом 12-годинної перерви між введеннями препаратув середньому становить 5-6 годин, а кліренс лопінавіру дорівнює 6-7 л/год. Показаннядо застосування.Калетру застосовують у комбінації з іншимиантиретровірусними препаратами для лікування ВІЛ-інфекції. Це показаннябазується на результатах визначення у плазмі крові концентрації РНК ВІЛ такількості клітин CD4 при проведенні 24-тижневого контрольованого дослідженняКалетри, а також при проведенні невеликих неконтрольованих досліджень дляпідбору дози Калетри, які тривали 72 тижні. На цей час ще не отриманірезультати контрольованих клінічних досліджень, присвячених оцінці впливуКалетри на прогресування ВІЛ-інфекції.Спосібзастосування і дози.Дорослі пацієнти.Калетру рекомендується вводити у дозі 400/100 мг(три м’які капсули або 5,0 мл) двічі на день під час їжі. Сполучене лікування Ефавіренз або невірапін При лікуванні хворих із можливою зниженоючутливістю до лопінавіру (через попереднє лікування або результати аналізів)рекомендується на фоні застосування ефавірензу або невірапіну збільшити дозуКалетри до 533/133 мг (чотири капсули або 6,5 мл) двічі на день при її введенніразом з їжею. Діти.При лікуванні дітей віком від 6 місяців до 12років рекомендується застосовувати розчин Калетри для перорального введення удозі 12/3 мг/кг при вазі тіла дитини від 7 кг до менше 15 кг та 10/2,5 мг/кгпри вазі тіла дитини від 15 кг до 40 кг (ці дози приблизно еквівалентні дозі230/57,5 мг/м2) двічі на день, який слід приймати під час їжі. Длядітей з вагою тіла більше 40 кг дозу можна збільшити максимум до 400/100 мг(5,0 мл або три капсули) двічі на день. Бажано, щоб лікар, який призначаєпрепарат, розрахував необхідну дозу в мг для кожної дитини віком менше 12 роківі визначив відповідний об’єм розчину або кількість капсул. Можна такожкористуватись наведеною нижче таблицею, в якій представлені рекомендовані дозирозчину Калетри для перорального введення на підставі ваги тіла.

Вага (кг)

Доза (мг/кг)*

Об’єм розчину для перорального введення

(80 мг лопінавіру/20 мг ритонавіру в 1 мл), який вводять двічі на день Без невирапіну або ефавірензу

Від 7 до менше 15 кг 12 мг/кг двічі на день Від 7 до 10 кг 1,25 мл Від більше 10 кг до менше 15 кг 1,75 мл

Від 15 до 40 кг 10 мг/кг двічі на день Від 15 до 20 кг 2,25 мл Від більше 20 кг до 25 кг 2,75 мл Від більше 25 кг до 30 кг 3,50 мл Від більше 30 кг до 35 кг 4,00 мл Від більше 35 кг до 40 кг 4,75 мл

Більше 40 кг Доза для дорослих 5,0 мл (або три капсули) * Доза на підставі кількості лопінавіру в складі розчину лопінавір/ритонавір (80 мг/20 мг в 1 мл). Примітка: Для дітей старше 12 років застосовувати дозу, рекомендовану для дорослих. Комбіноване лікування Ефавіренз або невірапін При лікуванні дітей віком від 6 місяців до 12років із можливою зниженою чутливістю до лопінавіру (через попереднє лікуванняабо результати аналізів) рекомендується на фоні застосування ефавірензу абоневірапіну збільшити дозу розчину Калетри для перорального введення до 13/3,25мг/кг при вазі тіла дитини від 7 кг до менше 15 кг та до 11/2,75 мг/кг при вазітіла дитини від 15 кг до 45 кг (ці дози приблизно еквівалентні дозі 300/75 мг/м2)двічі на день разом з їжею або до максимальної дози 533/133 мг при вазі тіладитини більше 45 кг двічі на день. У наведеній нижче таблиці представлені рекомендованідози розчину Калетри для перорального введення на підставі ваги тіла призастосуванні цього препарату для дітей у комбінації з ефавірензом абоневірапіном.

Вага (кг)

Доза (мг/кг)*

Об’єм розчину для перорального введення

(80 мг лопінавіру/20 мг ритонавіру в 1 мл), який вводять двічі на день З невирапіном або ефавірензом

Від 7 до менше 15 кг 13 мг/кг двічі на день 1,50 мл Від 7 до 10 кг 2,00 мл Від більше 10 кг до менше 15 кг

Від 15 до 45 кг 11 мг/кг двічі на день Від 15 до 20 кг 2,50 мл Від більше 20 кг до 25 кг 3,25 мл Від більше 25 кг до 30 кг 4,00 мл Від більше 30 кг до 35 кг 4,50 мл Від більше 35 кг до 40 кг 5,00 мл (або три капсули) Від більше 40 кг до 45 кг 5,75 мл

Більше 45 кг Доза для дорослих 6,5 мл (або чотири капсули) * Доза на підставі кількості лопінавіру в складі розчину лопінавір/ритонавір (80 мг/20 мг в 1 мл). Примітка: Для дітей старше 12 років застосовувати дозу, рекомендовану для дорослих.

Рекомендовані дози,розраховані на площу поверхні тіла (м2)Розчин для перорального введенняДіти (віком від 6 місяців): Калетрурекомендується вводити двічі на день разом з їжею у дозі від 230/57,5 мг/м2до максимум 400/100 мг. Для деяких дітей, яким разом з Калетрою вводятьневірапін або ефавіренз, дози 230/57,5 мг/м2 може бути недостатньо.Для них можна збільшити дозу Калетри до 300/75 мг/м2. Препарат слідвводити за допомогою каліброваного шприца для перорального введення. КапсулиДіти (віком від 6 місяців): Для дітей з площеюповерхні тіла 1,3 м2 та більше Калетру рекомендується вводити двічіна день разом з їжею у дозі 3 капсули. Для дітей з площею поверхні тіла* менше1,3 м2 рекомендується застосовувати розчин Калетри для пероральноговведення. Рекомендовані дози для дітей

Площа поверхні тіла (м2)*

Доза для введення двічі на день

(230/57,5 мг/м2) 0,25 0,7 мл (57,5 / 14,4 мг) 0,50 1,4 мл (115 / 28,8 мг) 0,75 2,2 мл (72,5 / 43,1 мг) 1,00 2,9 мл (230 / 57,5 мг) 1,25 3,6 мл (287,5 / 71,9 мг) 1,50 4,3 мл (345 / 86,3 мг) 1,75 5 мл (402,5 / 100,6 мг) * Площа поверхні тіла (м2) = зріст (см) х вага (кг) / 3600 Побічнадія.Побічна дія. Дорослі пацієнти.Небажані події (m2 % пацієнтів):Наступні небажані реакції помірної – сильноїінтенсивності з можливим чи передбачуваним відношенням до введення Калетри булиповідомлені в => 2 % пацієнтів, серед них: діарея 14 %, нудота 6 %, блювота 2 %, біль вобласті шлунка 2.5 %, слабкість 4 % і головний біль 3 %.Відхилення лабораторних параметрівПомітні клінічні лабораторні відхилення (ступеня3 чи 4), що були встановлені в => 2 % пацієнтів, включають: підвищення рівнейглюкози (2.5 %), АСТ (аспартат амінотрансферази) (2 %), АЛТ (аланінамінотрансферази) (2 %), ГГТ (гама - глутаміл трансфераза) (9 %), збільшення рівня загального холестерину(8.5 %) і підвищення рівня тригліцеридів (8 %). Небажані події (1 – 2 % пацієнтів):Висипи, ненормальна дефекація, безсоннявважаються звичайними (мають місце в 1 – 2 %).Небажані події, упорядковані по системах тіла,(< 1 % пацієнтів) перераховані нижче:Кров’яна і лімфатична системи: малокрів’я,лейкопенія і збільшення лімфатичних вузлів.Ендокринна система: гіперадренокортицизм ігіпотиреоз.Порушення метаболізму і травлення: авітаміноз,дегідратація, набряк, знижена глюкозна переносимість, лактоацидоз, ожиріння,периферичний набряк і втрата ваги.Нервова система: порушення сну, амнезія,занепокоєння, атаксія, сплутаність, депресія, запаморочення, дискінезія,емоційна нестійкість, енцефалопатія, гіпертонія, безсоння, знижене лібідо,нервозність, невропатія, парестезія, периферичний неврит, сонливість, порушеннямислення і тремор.Спеціальні почуття: порушення зорових функцій,захворювання очей, середній отит, зміна смакових відчуттів і дзенькіт у вухах.Серцево-судинна система: гіпертензія, прискоренесерцебиття, тромбоз глибоких вен і васкуліт.Дихальна система: бронхіт, задишка, набряк легеньі синусит.Травна система: порушення дефекації, відсутністьапетиту, холецистит, запор, сухість в роті, розлад травлення, порушення актаковтання, ентероколіт, відрижка, запалення стравоходу, нетримання, порушенняшлунково-кишкового тракту, гастрит, гастроентерит, геморагічний коліт,підвищений апетит, панкреатит, сіаладеніт, стоматит і виразковий стоматит.Шкіра і придатки: акне, облисіння, суха шкіра,ексфоліативний дерматит, фурункульоз, папульозний висип, захворювання нігтів,сверблячка, доброякісна пухлина шкіри, знебарвлення шкіри і потіння.М’язово-кістякова система: артралгія, артроз іміалгія.Сечостатева система: ненормальна еякуляція,гінекомастія, гіпогеніталізм у чоловіків, камені в нирках і змінасечовиділення. Педіатричні ПацієнтиУ дітей від 2 років і більше характер параметрівбезпеки не відрізняється від тих, що спостерігається у дорослих. Висипи (2 %) -єдина небажана подія помірної або сильної інтенсивності, що мала місце прикомбінованої терапії у 2 % педіатричних пацієнтів. Події, що були зафіксовані у1 % педіатричних пацієнтів, включають: алергічну реакцію, запор, суху шкіру, лихоманку,збільшення печінки, зміну смакових відчуттів і блювоту.Помітні клінічні лабораторні відхилення (ступінь3 чи 4), повідомлені у 2 % педіатричних пацієнтів включали: високий вмістбілірубіну (3 %), великі значення АЛТ (4 %), великі значення АСТ (7 %),підвищений вміст загального холестерину (2 %), високий рівень амілази (4 %),низький вміст натрію (3 %), мала кількість тромбоцитів (4 %) і низький вмістнейтрофілів (2 %). Кожна з цих реакцій вважається звичайною.Підвищений вміст креатинфосфокінази (КФК),міалгія, міозит і в рідких випадках рабдоміоліз були зафіксовані при введенніінгібіторів протеази, особливо в комбінації з нуклеозидними інгібіторамизворотньої транскриптази.У деяких пацієнтів спостерігався перерозподілжиру.

Протипоказання.Калетра протипоказана хворим з відомою підвищеноючутливістю до лопінавіру, ритонавіру чи будь-якого неактивного інгредієнта.Калетру не рекомендується сполучено вводити разомз препаратами, кліренс яких сильно залежить від активності CYP3A, і підвищенняконцентрації яких у плазмі крові може призвести до появи серйозних та/абозагрозливих для життя реакцій. Назви цих препаратів наведені у таблиці . Таблиця

Препарати, які не рекомендується сполучено вводити разом з Калетрою Клас препаратів

Препарат, який належить до цього класу, і який не рекомендується сполучено вводити Бензодіазепіни Мідазолам, тріазолам Похідні ріжків Ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергоновін Нейролептики Пімозид Препарати, що стимулюють моторику шлунково-кишкового тракту Цисаприд Антигістамінні засоби Астемізол, терфенадин Передозування.Лікування передозування Калетри повинне включатизагальну підтримуючу терапію на фоні спостереження за життєво важливимипараметрами і клінічним станом хворого. Специфічний антидот для Калетри неіснує. При можливості, слід видалити з шлунку залишки препарату, який ще невстиг всмоктатись, шляхом стимуляції блювання або промивання шлунку. Дляполегшення видалення залишків препарату можна застосовувати активоване вугілля.Оскільки Калетра активно зв’язується з білками плазми, проведення діалізу непризведе до значного видалення препарату з організму. У розчині Калетри для перорального введенняміститься 42,4 об.% спирту. Попадання препарату всередину організму маленькоїдитини може призвести до значного отруєння спиртом. Особливостізастосування:

Стать, раса та вік.Фармакокінетику лопінавіру не вивчали у людейпохилого віку. У дорослих людей не було виявлено зміни фармакокінетичнихпараметрів, обумовленої статтю. Клінічно значущих розбіжностейфармакокінетичних параметрів у пацієнтів різної раси не спостерігалось.

Діти.Фармакокінетику Калетри при її введенні у дозах300/75 мг/м2 двічі на день і 230/57,5 мг/м2 двічі на деньвивчали загалом у 53 дітей віком від 6 місяців до 12 років. Застосування схеми230/57,5 мг/м2 двічі на день без невірапіну або 300/75 мг/м2двічі на день з невірапіном супроводжувалось розвиненням у плазмі крові такоїсамої концентрації лопінавіру, що й при застосуванні схеми для дорослих людей400/100 мг (без невірапіну).При урівноваженому стані середні величини AUC, Cmaхi Cmin для лопінавіру відповідно становили 72,6 ± 31,1 мкг.год/мл;8,2 ± 2,9 та 3,4 ± 2,1 мкг/мл після введення Калетри в дозі 230/57,5 мг/м2двічі на день без невірапіну (n=12) і відповідно 85,8 ± 36,9 мкг.год/мл; 10,0 ±3,3 та 3,6 ± 3,5 мкг/мл після введення Калетри в дозі 300/75 мг/м2двічі на день з невірапіном (n=12). Невірапін застосовували у дозі 7 мг/кгдвічі на день (протягом періоду від 3 місяців до 8 років) або 4 мг/кг двічі надень (протягом періоду більше 8 років).

Ниркова недостатність.Фармакокінетику лопінавіру не оцінювали у хворихз нирковою недостатністю, але оскільки кліренс лопінавіру нирками незначний,зменшувати загальне навантаження організму препаратом для пацієнтів з нирковоюнедостатністю не потрібно.

Печінкова недостатність.Лопінавір переважно розпадається і виводитьсяпечінкою. Хоча Калетру спеціально не досліджували на хворих з печінковоюнедостатністю, зрозуміло, що у таких хворих може відбуватись збільшенняконцентрації лопінавіру. Взаємодіяз іншими лікарськими засобами:В експериментах in vitro показано, що Калетра єінгібітором ізоформи CYP3A цитохрому Р450. Сполучене введення Калетри іпрепаратів, які переважно розпадаються під дією CYP3A, може призводити дозбільшення їх концентрації у плазмі крові і, тим самим, до продовження їхтерапевтичного ефекту та збільшення частоти розвинення побічних реакцій.В експериментах in vitro Калетра також проявлялаздатність гальмувати активність CYP2D6, але з меншою виразністю порівняно згальмуванням CYP3A. Тому при застосуванні Калетри у рекомендованих дозах разомз препаратами, які розпадаються під дією CYP2D6, можлива поява клінічнозначущих ефектів, але ступінь такої взаємодії залишається невідомим. Калетра уконцентраціях, типових при її клінічному застосуванні, не гальмує активності CYP2C9,CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 чи CYP1A2.У дослідженнях in vivo показано, що Калетраздатна стимулювати свій власний метаболічний розпад і збільшуватибіотрансформацію деяких інших препаратів, які розпадаються під дією ферментівцитохрому Р450 і шляхом глюкуронідації.Метаболічний розпад Калетри здійснюється під дієюCYP3A. Препарати, які стимулюють активність CYP3A, можуть збільшувати кліренслопінавіру, призводячи до зменшення його концентрації у плазмі крові.Незважаючи на те, що така реакція не спостерігалась при сполученому введеннікетоконазолу, Калетру не рекомендується вводити разом з іншими препаратами, якігальмують активність CYP3A, тому що це може викликати збільшення концентраціїлопінавіру в плазмі крові.

Вплив Калетри на інші інгібітори протеазиФармакокінетичні параметри, отримані у здоровихлюдей при одноразовому введенні індинавіру та саквінавіру, а також прибагаторазовому введенні ампренавіру на фоні застосування Калетри протягом неменше 10 днів у дозі 400/100 мг двічі на день порівнювали з даними, отриманимираніше для ВІЛ-інфікованих хворих. Через обмеження, зумовлені типом дослідженняі застосуванням порівняння для здорових осіб та ВІЛ-інфікованих пацієнтів, неможна надати певних рекомендацій щодо необхідного дозування. Проте завдякипроведенню такого порівняння виявилось, що ампренавір у дозі 750 мг двічі надень та індинавір у дозі 600 мг двічі на день при сполученому введенні зКалетрою у дозі 400/100 мг двічі на день можуть зумовлювати таку саму величинуAUC, меншу величину Cmax і більшу величину Cmin порівняноз величинами, отриманими при застосуванні схем дозування, прийнятих у клінічнійпрактиці. Саквінавір у дозі 800 мг двічі на день при сполученому введенні зКалетрою у дозі 400/100 мг двічі на день може зумовлювати таку саму величинуAUC і більшу величину Cmin порівняно з величинами, отриманими призастосуванні типових для клінічної практики схем (інформація відносно величиниCmax не представлена). Клінічне значення зменшення Cmaxта збільшення Cmin залишається невідомим. Безпеку та ефективністьсполученого застосування Калетри з ампренавіром, індинавіром та саквінавіром невивчали.Спеціальні тестування з Калетрою щодо її можливих впливів на здатністьводити автомобіль чи керувати механізмами не проводилися, але беручи до увагидеякі побічні дії Калетри на нервову систему, треба бути обережним. Умовита термін зберігання. Термін зберігання перед продажем –24 місяці при температурі від 2 до 8 оС. Препаратне слід тримати у теплому місці. Якщо розчин Калетри використають протягом 42днів, то його можна не тримати у холодильнику, але необхідно слідкувати за тим,щоб температура зберігання була нижче 25 оС. В місці недосяжному длядітей.
а б в г д е ж з и й к л м н о п р с т у ф х ц ч ш ю я
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z