Загружается, подождите...

Нтаксел (Intaxel)


міжнародна та хімічна назви: паклітаксел; 5b, 20-епоксі-1, 2a, 4, 7b,10b, 13a-гексагідрокситакс-1-ен-4, 10-діацетат 2-бензоат 13-ефір з (2R,3S)-N-бензоіл-3- фенілізосерин;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, майже в’язкий розчин, вільний відвідимих механічних включень;

склад: 1 мл розчину містить 6 мг паклітакселу; допоміжні речовини: олія рицинова, спирт етиловий.

Форма випуску. Концентрат для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Таксани. Код АТС L01С D01.

Фармакологічні властивості. Паклітаксел - хіміотерапевтичний препарат,який взаємодіє з апаратом мікротрубочок клітини. Паклітаксел стимулює утвореннядефектних мікротрубочок із димерів тубуліну і стабілізує мікротрубочки черезпригнічення деполімеризації, що призводить до порушення нормального процесудинамічної реорганізації мережі мікротрубочок, а це важливо для клітиннихфункцій на етапі мітозу та інтерфази клітинного циклу. Крім того, паклітакселстимулює утворення аномальних скупчень або “низок” мікротрубочок протягомвсього клітинного циклу та індукує утворення множинних зірок мікротрубочок підчас мітозу. Внаслідок цього пухлинна клітина втрачає здатність до ділення,ушкоджується й гине.Фармакокінетика. Особливості фармакокінетики паклітакселу визначалисяпри застосуванні його у дорослих онкологічних хворих, яким вводили одноразоводози 15 - 135 мг/м2, у вигляді 1-годинної інфузії, 30 - 275 мг/м2протягом 6 год та 135 - 275 мг/м2 протягом 24 год. Післявнутрішньовенного введення препарату спостерігалося двофазне зниження йогоконцентрації у плазмі крові. У період початкового швидкого зниженняконцентрації відбувається розподіл препарату у периферичних тканинах, а такожвиводиться його значна частина. Друга фаза зниження частково обумовленавідносно повільним виведенням паклітакселу з периферичних відділів організму.Період напіввиведення паклітакселу, швидкість його загального кліренсу та обсягрозподілу встановлювали через 1 і 6 год після закінчення краплинного введеннядоз, які дорівнювали 15 - 275 мг/м2.При внутрішньовенному введенні у дозах 135 – 175 мг/м2концентрація у плазмі крові досягає 0,2 мг/л і більше та перевищує рівень,необхідний для полімеризації тубуліну мікротрубочок. Динаміка зниження кривоїконцентрації – двофазна. Максимальна концентрація препарату в плазмі (Сmax)та площа під кривою “концентрації – час” (AUC) – дозозалежні. При тригодиннійінфузії збільшення дози на 30 % призводить до підвищення Сmax та AUCна 68 % і 89 % – відповідно. При 24-годинній – Сmax підвищується на87 %, AUC – тільки на 26 %. Середній об’єм розподілу у стаціонарному стані –198 – 688 л/м2.За даними досліджень in vitro, встановлено, що паклітаксел приконцентраціях у межах від 0,1 до 50 мкг/мл на 89 – 98 % зв’язується з білкамикрові. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну невпливає на зв’язування паклітакселу з білками.Легко проникає й адсорбується тканинами, накопичується переважно упечінці, селезінці, шлунку, кишечнику, серці, м’язах. При внутрішньовенномувведенні час напіврозподілу з крові у тканини в середньому становить 30 хв.Головні метаболіти – продукти гідроксилювання. Період напіввиведення препарату(Т ½) та сумарний кліренс (С1) варіюються (залежно від дозита часу внутрішньовенного введення) – 13,1 – 52,7 год. та 12,2 – 23,8 л/год./м2відповідно. Після внутрішньовенної інфузії (1 – 24 год.) середні показникикумулятивної екскреції із сечею становлять 1,3 – 12,6 % від дози (15 – 275 мг/м2),що вказує на інтенсивний позанирковий кліренс. Переважно виділяється з жовчю,утворюючи в ній високі концентрації. При повторних інфузіях не кумулює.

Показання для застосування.Недрібноклітинний рак легеніІнтаксел показаний хворим для лікування недрібноклітинного раку легені,яким не планується хірургічне лікування та/або радіаційна терапія.Карцинома яєчниківІнтаксел показаний для лікування поширеної форми карциноми яєчників якмонопрепарат або в комбінації з іншими препаратами:при первинному лікуванні раку яєчників Інтаксел показаний для хворих ізпоширеним захворюванням або із залишковою пухлиною (понад 1 см) післяпроведення хірургічного втручання у комбінації з цисплатином;при вторинному лікуванні раку яєчників Інтаксел повинен застосовуватисяу разі метастазуючої карциноми яєчників після стандартної терапії, що не далапозитивного результату.Карцинома молочної залозиІнтаксел показаний для лікування карциноми молочної залози у формі, щометастазує; препарат повинен застосовуватися після стандартної терапії, яка непризвела до позитивного результату.

Спосіб застосування та дози. Рекомендована доза препарату Інтакселстановить 175 мг/м2 при введенні препарату протягом 3 год зінтервалом між введеннями 3 тижні. У подальшому дози препарату Інтакселвизначаються залежно від індивідуальної реакції хворого на препарат.Не треба повторювати введення препарату Інтаксел, поки вмістнейтрофілів не досягне принаймні 1,5x109/л, а вміст тромбоцитів -принаймні 100x109/л. У подальших курсах лікування хворим із тяжкоюнейтропенією (вміст нейтрофілів 0,5x109/л протягом 7 днів аботривалішого часу) та хворим із тяжкою периферичною нейропатією необхіднознизити дозу на 20 %.Перед введеннямпрепарату Інтаксел всім хворим треба проводити премедикацію з метою запобіганнярозвитку гострої реакції гіперчутливості з використанням кортикостероїдів,антигістамінних препаратів і антагоністів Н2-рецепторів. Наприклад:дексаметазон у дозі 20 мг перорально приблизно за 12 і 6 год до введенняпрепарату Інтаксел, дифенгідрамін у дозі 50 мг внутрішньовенно, циметидин удозі 300 мг або ранітидин у дозі 50 мг внутрішньовенно за 30 - 60 хв довведення препарату Інтаксел.

Підготовка до внутрішньовенного введення.Перед введенням Інтаксел розводять до концентрації 0,3 - 1,3 мг/мл:0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій;5 % розчином глюкози для ін’єкцій;5 % розчином глюкози у 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій;5 % розчином глюкози у розчині Рінгера для ін’єкцій.Приготовлені розчини стабільні не більше 27 год (включаючи часпідготовки та вливання) при кімнатній температурі (приблизно 25°С) і кімнатномуосвітленні. Розведені розчини не варто зберігати в холодильнику. Приготовленірозчини можуть опалесцирувати через присутність у складі лікарської формиоснови-носія, причому після фільтрування опалесценція розчину зберігається.Інтаксел слід вводити через спеціальну систему, обладнану мембраннимфільтром (розмір пор не більше 0,22 мікрона).

Побічна дія. Дозолімітуючою токсичністю при застосуванніпаклітакселу є пригнічення кровотворення, головним чином гранулоцитарногопаростка. Зниження рівня нейтрофілів звичайно спостерігається на 8 – 11-й день,до 22-го дня, як правило, відбувається нормалізація кількості нейтрофілів.Нейтропенія IV ступеня спостерігається у 27 % хворих, однак, як правило, маєкороткочасний характер і не супроводжується розвитком інфекційних ускладнень.Найчастішим серйозним побічним ефектом препарату Інтаксел є

пригніченняфункції кісткового мозку. Тяжка нейтропенія (менше 0,5x109 /л)спостерігалася у 28 % хворих, однак вона не була пов’язана з фебрильнимиепізодами. Тільки в 1 % хворих розвивалася тяжка нейтропенія тривалістю 7 дніві більше.У 24 % хворих спостерігалися

інфекції.

Тромбоцитопеніяописана в 11 % хворих. У 3 % хворих мінімальний вміст тромбоцитів знижувався дорівня менше 50x109/л.

Анемія спостерігалася у 64 % хворих,але була тяжка тільки у 6 % хворих (гемоглобін менше 80 г/л). Частота ітяжкість перебігу анемії залежали від початкового рівня гемоглобіну.

Мієлосупресіярозвивалася не так часто і була менш вираженою при вливаннях тривалістю 3год порівняно з 24-годинними вливаннями. Розвиток тяжких тромбоцитопеній таанемій не характерний і спостерігається звичайно у хворих, які багаторазовоотримували хіміотерапевтичне лікування, а також з множинними метастазами укістки.

Тяжкі реакції гіперчутливості (гіпотензія, що вимагаєтерапевтичного втручання, ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання,що потребує застосування бронходилятаторів, або генералізована кропив’янка)відзначались у двох хворих (менше 1 %). У 34 % хворих (17 % усіх курсівлікування) спостерігалися незначні реакції гіперчутливості, що, в основному,виявлялися у формі гіперемії і висипань і не вимагали терапевтичного втручаннята не заважали продовженню лікування. Для профілактики тяжкої гематологічноїтоксичності й ускладнень, пов’язаних з нею в процесі лікування паклітакселом,необхідний щотижневий контроль показників крові (нейтрофілів і тромбоцитів) ізниження доз препарату відповідно до показників крові. Іншим потенційним серйозним ускладненням при використанні паклітакселує реакції гіперчутливості, частота яких при проведенні премедикації зведена домінімуму і становить приблизно 3 %. Як правило, перші симптоми гіперчутливостідо препарату (задишка, зниження артеріального тиску, біль у грудях) з’являютьсяу перші 3 - 10 хв інфузії і при своєчасному введенні протиалергічних засобів цісимптоми минають. Для раннього виявлення перших ознак реакції гіперчутливостінеобхідний контроль основних життєвих параметрів (артеріального тиску, частотипульсу і дихання) протягом усього періоду інфузії: протягом першої години -кожні 15 хв, надалі - один раз на годину. Реакції з боку серцево-судинної системи не є частими і проявляютьсярозвитком транзиторної безсимптомної брадикардії і гіпотензії, рідше -гіпертензії, що, як правило, не вимагають специфічної терапії або припиненняінфузії.

Гіпотензія і брадикардія відзначалися, відповідно, у 22 % і 5 %хворих. Вираженість цих симптомів звичайно була незначною і терапевтичневтручання було не потрібне.У 17 % хворих під час клінічних досліджень спостерігалися

відхиленняв ЕКГ. У більшості випадків не було якогось чіткого зв’язку міжзастосуванням препарату Інтаксел і змінами в ЕКГ, і згадувані зміни або не буликлінічно значущими, або мали мінімальне клінічне значення.У одного хворого(менше 1 %) під час лікування препаратом Інтаксел була зареєстрованагіпертензія. Крім того, у двох хворих (менше 1 %) спостерігалися тромбоз судинверхньої кінцівки і тромбофлебіт. Клінічно значимі порушення діяльностісерцево-судинної системи (гіпотензія на фоні септичного шоку, кардіоміопатія ітахікардія на фоні гарячки) відзначалися менше, як у 1 % хворих (в одногохворого). Тяжкі ускладнення з боку серцево-судинної системи (тахікардія,тромбофлебіт, атріовентрикулярна блокада) були одиничними, і зв’язок між їхвиникненням і введенням Інтакселу не був чітко доведений. Разом з тим, дляпрофілактики можливих порушень з боку серцево-судинної системи необхіднийретельний ЕКГ-контроль до і в процесі лікування паклітакселом.Паклітаксел є також потенційно нейротоксичним препаратом. Основніневрологічні побічні явища - це периферичні сенсорні нейропатії, що клінічновиявляються у формі парестезії, мають помірний характер і є оборотними.

Периферичнанейропатія, головним чином, проявлялась у формі парестезії і спостерігаласяу 66 % хворих, однак вона була тяжкою тільки у 5 % хворих. Периферичнанейропатія може розвиватися після першого курсу застосування препарату іпідсилюватися при збільшенні експозиції препарату. Сенсорна симптоматиказвичайно поліпшувалася або минала протягом декількох місяців після припиненнялікування препаратом Інтаксел. Нейропатії внаслідок лікування, яке проводилосяв минулому, не є протипоказанням для лікування Інтакселом.

Артралгія абоміалгія відзначалися в 60 % хворих і була тяжкою у 13 % хворих.Ступінь вираженості цих явищ звичайно зменшується аж до повногозникнення після припинення лікування препаратом. Рідше виникають і важчедіагностуються моторні нейропатії (слабкість у кінцівках), нейропатіївегетативної нервової системи (паралітична непрохідність кишечнику ісимптоматичні ортостатичні прояви спостерігаються звичайно при введенні високихдоз 250 - 275 мг/м2. Міопатії, міалгії і артралгії звичайноспостерігаються протягом перших кількох днів після інфузії, мають помірнийхарактер і не вимагають призначення додаткового медикаментозного лікування.Періодичний огляд невропатологом, особливо з появою специфічних скарг, а такожсвоєчасне призначення симптоматичної терапії дозволяють звести до мінімумучастоту і вираженість неврологічних ускладнень.

Алопеція спостерігалася майже в усіх хворих.

Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту зазвичай були легкими або мали помірнийхарактер: нудота, блювання/пронос і мукозит спостерігалися у 43 %, 28 % і 18 %хворих відповідно. Інші шлунково-кишкові симптоми, що спостерігалися позазазначеними рандомізованими випробуваннями, включали обструктивні явища вкишечнику/перфорацію і тромбоз брижової артерії, включаючи ішемічний коліт,підвищення рівнів АсАТ, гіпербілірубінемію, поодинокі випадки некрозу печінки,печінкової енцефалопатії.Спостерігалися

транзиторні нетяжкі ураження шкірних покривів інігтів, що схоже на променевий дерматит.

Реакції в місці внутрішньовенної ін’єкції можуть призводити до місцевого набряку,відчуття болю, еритеми та індурації; епізодично екстравазація може спричинятицелюліти. Також може відзначатися пігментація шкіри. Нині будь-які специфічніформи лікування реакцій, пов’язаних із екстравазацією препарату, невідомі. Паклитаксел є потенційним мутагенним, ембріон- та фетотоксичнимагентом.

Протипоказання. Інтаксел протипоказаний хворим, у яких відзначалисятяжкі реакції гіперчутливості на паклітаксел або будь-який інший компонентлікарського препарату, особливо поліоксиетильовану рицинову олію.Інтаксел протипоказаний при вагітності і лактації.Інтаксел не призначають для лікування хворих із початковим вмістомнейтрофілів менше 1,5x109/л.

Передозування. Антидоти для застосування у разі передозуванняпрепарату Інтаксел невідомі. Основними очікуваними ускладненнями передозуванняє пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейротоксичність і мукозит.При виникненні цих ускладнень показане проведення адекватної симптоматичноїтерапії.

Особливості застосування. Інтаксел слід застосовувати під керівництвом лікаря,що має досвід використання протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів. Узв’язку з можливим виникненням серйозних реакцій гіперчутливості требазаздалегідь вжити відповідних запобіжних заходів.Якщо Інтаксел використовується у комбінації з цисплатином, спочаткуслід вводити Інтаксел, а потім - цисплатин.Перед введенням Інтакселу хворим повинна проводитися премедикаціякортикостероїдами, антигістамінними препаратами і антагоністами Н2-рецепторів.

Запобіжні заходи під час роботи з препаратомІнтаксел.Під час роботи із зазначеним препаратом, як і при роботі з іншимипротипухлинними препаратами, необхідно дотримуватися обережності. Персонал, щоготує розчини, повинен бути навчений. Готувати розчини для інфузій треба у спеціальнопризначеному для цього приміщенні з дотриманням асептичних умов. Необхіднокористуватися захисними рукавичками та уникати контакту препарату зі шкірою таслизовими оболонками. У разі потрапляння препарату на слизові оболонки їхнеобхідно ретельно промити водою, при потраплянні на шкіру - промити водою змилом.Поліоксиетильована касторова олія, що міститься в препараті Інтаксел,може спричиняти екстракцію ди-(2-гексил)фталату із пластифікованихполівінілхлоридних (ПВХ) контейнерів, причому ступінь вимивання зростає іззбільшенням концентрації розчину та з часом. Тому під час готування, збереженняі введення препарату Інтаксел необхідно користуватися устаткуванням, в якомунемає деталей з ПВХ.

Гіперчутливість, яка характеризується задишкою, гіпотензією (щопотребують вжиття терапевтичних заходів), ангіоневротичним набряком ігенералізованою кропив’янкою, спостерігалися менше, як у 1 % хворих, щоодержували Інтаксел після адекватної премедикації.

Пригнічення функції кісткового мозку (головним чином, нейтропенія) є токсичнимефектом, що обмежує дозу препарату. Під час лікування препаратом необхідновизначати вміст формених елементів крові через короткі проміжки часу. Хворим неслід знову призначати препарат до відновлення вмісту нейтрофілів до рівня не менше1,5x109/л, а тромбоцитів - не менше 100x109/л.

Тяжкі порушення серцевої провідності відзначалися рідко. При появі тяжкихпорушень провідності під час лікування зазначеним препаратом необхіднопризначити відповідне лікування, а в разі наступного введення препарату слідпроводити безперервний моніторинг функції серця. Рекомендується стежити зажиттєво важливими функціями організму під час першої години введення Інтакселу.Хоча

периферична нейропатія виникає часто, тяжкі симптомивідзначаються лише іноді. У випадках тяжкої периферичної нейропатії приподальших курсах лікування дозу препарату Інтаксел рекомендується знизити на 20%.Немає відомостейщодо підвищення токсичності у разі 3-годинного введення препарату Інтакселхворим з нетяжкими порушеннями функції печінки.Також немає даних про токсичність у хворих з початковим тяжкимхолестазом. При збільшенні тривалості вливання препарату Інтаксел у хворих ізсередньотяжкими і тяжкими порушеннями функції печінки може спостерігатися тяжчамієлосупресія, ніж у хворих із незначним підвищенням показників печінковихтестів.Не рекомендується призначати Інтаксел хворим із

тяжкими порушеннямифункції печінки.Оскільки Інтаксел містить безводний спирт у кількості 396 мг/мл,необхідно пам’ятати про можливий вплив на ЦНС та інші ефекти.

Вагітність і лактація. Дослідження на тваринах показали, що Інтаксел маєембріотоксичну і фетотоксичну дію, а також знижує репродуктивну функцію. Даніщодо безпеки застосування препарату Інтаксел вагітними жінками відсутні.Інтаксел протипоказаний при вагітності. У разі застосування препарату під часвагітності або при настанні вагітності хвору необхідно попередити пропотенційний ризик для плода. Невідомо, чи потрапляє Інтаксел у жіноче молоко,тому годування дитини груддю слід припинити.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Премедикація циметидином не впливає накліренс препарату Інтаксел.При первинномулікуванні карциноми яєчників введення препарату Інтаксел має передувативведенню цисплатину. У такому разі профіль безпечності препарату Інтаксел такийсамий, як і в разі монотерапії. Якщо Інтаксел вводять після цисплатину, ухворих спостерігається більш виражена мієлосупресія і кліренс паклітакселузнижується приблизно на 20 %.На підставі експериментальних даних, що одержані in vitro та in vivo,можна припустити, що метаболізм препарату Інтаксел пригнічується у хворих, якіодержують кетоконазол. Тому в разі застосування препарату Інтаксел одночасно зкетоконазолом необхідно дотримуватися обережності. Концентрація доксорубіцинута його активного метаболіту доксорубіцинолу в плазмі крові може значнопідвищуватися при застосуванні спочатку паклітакселу, а потім доксорубіцину.

Умови та термін зберігання. ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ. Препарат в оригінальній упаковці зберігати у захищеному від світламісці, при температурі 15 - 30°С. Заморожування не впливає на якість препарату.Термін придатності – 2 роки.
а б в г д е ж з и й к л м н о п р с т у ф х ц ч ш ю я
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z