Загружается, подождите...

Муран (Imuran)


міжнародна та хімічна назви: азатіоприн;6-[(-метил-4-нітро-1Н-імідазол-5- іл)тіо]пурин;

основні фізико-хімічні властивості: округлі двоопуклі таблетки жовтого кольору,вкриті плівкою оболонкою, з відбитком GX CH1 з одного боку та насічкою - зіншого;

склад: 1 таблетка містить азатіоприну 50 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмальпрежелатинізований, магнію стеарат, кислота стеаринова, гіпромелоза, макроголь400.

Форма випуску. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Імуносупресанти. Код АТС L04AX01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Азатіоприн є імідазольним похідним 6-меркаптопурину(6-МП). In vivo він швидко розпадається на 6-МП та метилнітроімідазол. 6-МПшвидко проходить крізь мембрану клітини і внутрішньоклітинно перетворюється наряд пуринових аналогів, що включають головні активні нуклеотиди. Швидкістьперетворення різна у різних пацієнтів. Нуклеотиди не проникають через клітиннумембрану, тому не циркулюють у рідинах організму. Виводиться 6-МП головнимчином у вигляді неактивого окисленого метаболіту. Окислення відбувається задопомогою ксантиноксидази, ферменту, що пригнічується алопуринолом. Діяметилнітроімідазолу до кінця не з’ясована, однак у деяких системах він впливаєна активність азатіоприну, якщо порівнювати його з 6-МП. Концентрація в плазміазатіоприну та 6-МП не має прогностичної цінності щодо ефективності татоксичності цих компонентів.Хоча точний механізм дії до кінця не з’ясований, припускається, що вінвключає:- вивільнення 6-МП, який діє як пуриновий антиметаболіт;- можливу блокаду -SH груп шляхом алкілування;пригнічення біосинтезу нуклеїнових кислот, внаслідок цього – затримкупроліферації клітин, що беруть участь в імунній відповіді;руйнування дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) шляхом інкорпораціїпуринових аналогів.З огляду на такий механізм дії терапевтичний ефект Імурану настає черездекілька тижнів або місяців.Фармакокінетика. Імуран добре абсорбується з верхніх ділянокшлунково-кишкового тракту. Досліди на мишах з радіоактивним азатіоприномпоказали відсутність незвично високих концентрацій у будь-яких тканинахорганізму, невелика його кількість виявлена у головному мозку.Рівень азатіоприну та 6-МП у плазмі не має чіткого співвідношення зтерапевтичною ефективністю та токсичністю Імурану. Після пероральногозастосування міченого радіоактивного азатіоприну максимум радіоактивності уплазмі досягається через 1 - 2 години та зменшується з періодом напіввиведенняу 4 - 6 годин. Азатіоприн швидко та екстенсивно метаболізується і виводитьсяголовним чином у вигляді 6-тіосечової кислоти з сечею.

Показання для застосування.У комбінації з кортикостероїдами та/або іншими імуносупресивнимипрепаратами для профілактики реакції відторгнення органів при трансплантаціїнирок, серця, печінки, а також зменшує потребу у кортикостероїдах притрансплантації нирок.Лікування запальних захворювань кишечнику (хвороба Крона або виразковийколіт) у хворих, які потребують лікування кортикостероїдами, у пацієнтів, щопогано переносять кортикостероїдну терапію, а також в осіб, нечутливих до іншоїстандартної терапії першого вибору.Як монотерапія або у комбінації з кортикостероїдами та/або іншимипрепаратами (що може включати зменшення дози або відміну кортикостероїдів)застосовується при таких хворобах:тяжкий ревматоїдний артрит;системний червоний вовчак;дерматоміозит та поліміозит;аутоімунний хронічний активний гепатит;вульгарна пухирчатка;вузликовий поліартеріїт;аутоімунна гемолітична анемія;хронічна рефрактерна ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура;рецидивний переміжний розсіяний склероз.

Спосіб застосування та дози.З метою одержання додаткової інформації у кожному окремому випадкурекомендується звертатись до спеціальної медичної літератури. Застосування у дорослих тадітей.Дози при трансплантації.Залежно від режиму імуносупресії в перший день може застосовуватисьдоза до 5 мг/кг маси тіла на добу у 2 – 3 прийоми. Підтримуюча доза становить 1 – 4 мг/кг маси тіла на добу і повинна встановлюватись залежно відклінічного стану та гематологічної толерантності.Дані досліджень свідчать, що терапія Імураном повинна проводитисьневизначено довго, навіть якщо необхідні низькі дози, через ризик відторгненнятрансплантанту. Дози для лікування розсіяного склерозу Рекомендованою дозою для лікування рецидивного переміжного розсіяногосклерозу є 2 – 3 мг/кг маси тіла на добу у 2 – 3 прийоми. Для досягненняефективності лікування може знадобитись більше року. Контроль за прогресуваннямхвороби може бути встановлений після двох років лікування.Дози при інших захворюваннях.Загалом початкова доза становить 1 – 3 мг/кг маси тіла на добу іповинна уточнюватись у цих межах залежно від клінічної відповіді (якапроявляється через тижні або місяці лікування) та гематологічної толерантності.При появі терапевтичного ефекту підтримуюча доза зменшується до рівня,при якому цей терапевтичний ефект підтримується. При відсутності терапевтичногоефекту через 3 місяці лікування слід переглянути доцільність призначенняІмурану. Однак при лікуванні запальних захворювань кишечнику тривалістьлікування становить не менше 12 місяців і терапевтичний ефект може виявитисьтільки після 3 – 4 місяців лікування.Підтримуюча доза може бути у межах від менше 1 мг/кг маси тіла до 3мг/кг маси тіла на добу, залежно від клінічного стану та індивідуальноївідповіді пацієнта, включаючи гематологічну толерантність[LY1] .Застосування у хворих похилоговіку: див. “Застосування у пацієнтів з нирковою та/або печінковоюнедостатністю”.Досвід застосування Імурану у хворих похилого віку обмежений. Хочадоступні дані свідчать, що частота побічної дії у хворих похилого віку, якілікуються Імураном, не відрізняється від такої в інших пацієнтів,рекомендується підтримувати дози на нижній межі норми.Особливу увагу слідприділити контролю за гематологічною відповіддю та зменшувати підтримуючу дозудо мінімально необхідної.Застосування упацієнтів з нирковою та/або печінковою недостатністю.У пацієнтів знирковою та/або печінковою недостатністю слід застосовувати мінімальні дозитерапевтичного діапазону (див. “Спеціальні застереження”).

Побічна дія. Частота та характер побічної дії залежать від індивідуальної реакціїхворого та методів застосування препарату. За частотою виникнення побічна діякласифікується таким чином: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10),нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10000, <1/1000), дуже рідко(<1/10000).Інфекційні та інвазивні ускладнення Дуже часто: вірусні, грибкові та бактеріальні інфекції у пацієнтів післятрансплантації, які отримують лікування азатіоприном у комбінації з іншимиімуносупресорами.Нечасто: вірусні, грибкові та бактеріальні інфекції у інших пацієнтів.У пацієнтів, які лікуються Імураном самостійно або у комбінації зіншими імуносупресорами, особливо кортикостероїдами, підвищується чутливість довірусної, грибкової та бактеріальної інфекції, включаючи важкі або атиповіінфекції, що викликаються вірусами Varicella, herpes zoster та іншимиінфекційними агентами.Новоутворення доброякісні та злоякісні (включаючи кісти та поліпи)Рідко: новоутворення, включаючи неходжкінські лімфоми, рак шкіри(меланома та не-меланома), саркома (Капоші та не-Капоші), рак шийки матки,гострий мієлолейкоз та мієлодисплазія.Ризик виникнення неходжкінської лімфоми та інших злоякісних пухлин,переважно раку шкіри (меланома та не-меланома), саркоми (Капоші та не-Капоші)та раку шийки матки збільшується у хворих, які лікуються імуносупресивнимипрепаратами, особливо у хворих після трансплантації. Тому терапія Імураномповинна підтримуватись на мінімально ефективних дозах. Збільшення ризикурозвитку неходжкінської лімфоми у хворих на ревматоїдний артрит, які лікуютьсяімуносупресивними препаратами, порівняно з загальною популяцією хворих найбільшймовірно пов’язано з самим захворюванням. Є поодинокі повідомлення про випадкигострого мієлоїдного лейкозу та мієлодисплазії (інколи асоційованого зхромосомними абераціями).Кров та лімфатична система Дуже часто: пригнічення функції кісткового мозку, лейкопенія.Часто: тромбоцитопенія.Нечасто: анемія.Рідко: агранулоцитоз, панцитопенія, апластична анемія, мегалобластичнаанемія, еритроїдна гіпоплазія.Застосування Імурану може бути пов’язане з дозозалежним і загаломоборотним пригніченням кісткового мозку, що проявляється частіше всього яклейкопенія, інколи – як анемія та тромбоцитопенія, рідко – як агранулоцитоз,панцитопенія та апластична анемія. Особливо це характерно для пацієнтів,схильних до мієлотоксичності, наприклад, тих хворих, у яких спостерігаєтьсядефіцит тіопуринметилтрансферази (ТПМТ), ниркова або печінкова недостатність.Також це стосується пацієнтів, яким не була знижена доза Імурану приодночасному призначенні алопуринолу. При терапії Імураном відзначалось оборотне дозозалежне збільшенняоб’єму еритроцитів та вмісту в них гемоглобіну. Також спостерігалисямегалобластичні зміни кісткового мозку, але тяжка мегалобластична анемія таеритроїдна гіпоплазія зустрічаються рідко.Імунна системаНе часто: реакції гіперчутливості.Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальнийнекроліз.Ряд різних клінічних синдромів, що є проявами підвищеної чутливості,мали місце періодично після застосування Імурану. Клінічні симптоми включализагальне нездужання, запаморочення, нудоту, блювання, діарею, гарячку, озноб,екзантему, висип, васкуліт, міалгію, артралгію, гіпотензію, порушення функціїнирок, порушення функції печінки та холестаз (див. реакції з бокушлунково-кишкового тракту).У багатьох випадках при повторному призначенні Імурану побічні явищавиникали знову.У більшості випадків негайна відміна препарату та призначення принеобхідності підтримуючої терапії веде до одужання.У разі інших значних патологічих змін в організмі були поодинокіповідомлення про смертельні випадки. Після перенесеної реакції гіперчутливості необхідність продовженнятерапії Імураном повинна бути ретельно виважена на індивідуальній основі.Легені та грудна кліткаДуже рідко: оборотний пневмоніт.Шлунково-кишковий трактЧасто: нудота.Нечасто: панкреатит.Дуже рідко: коліт, дивертикуліт та перфорація кишечнику у хворих післятрансплантації, тяжка діарея у хворих на запальні захворювання кишечнику.У деяких пацієнтів після першого прийому Імурану може з’явитись нудота,якої можна уникнути, приймаючи таблетки після їжі.Серйозні ускладнення, такі як коліт, дивертикуліт та перфораціякишечнику описані у хворих після трансплантації органів, які знаходились наімуносупресивній терапії. Тяжка діарея, що відновлювалася при повторномупризначенні Імурану, спостерігалась при лікуванні Імураном пацієнтів ззапаленням кишечнику. Вірогідність того, що загострення симптомів можуть бутидозозалежними, повинна братись до уваги при лікуванні таких пацієнтів.Повідомлялось про випадки панкреатиту у невеликої кількості пацієнтів,особливо у хворих після трансплантації нирок та пацієнтів із запаленнямкишечнику. Точно встановити зв’язок панкреатиту з призначенням одногоконкретного препарату встановити важко, хоча у деяких випадках при повторномупризначенні Імурану симптоми відновлювалися.Гепатобіліарна системаНечасто: холестаз та порушення функції печінки.Рідко: життєво небезпечне ураження печінки.На фоні лікування Імураном інколи повідомлялось про випадки холестазута порушення функції печінки, що звичайно повертались до норми після відмінипрепарату. Це може бути пов’язано з симптомами реакції гіперчутливості.Дуже рідко на фоні хронічного застосування азатіоприну, особливо упацієнтів після трансплантації органів, може виникнути життєво небезпечнеураження печінки. Гістологічні дані включають розширення синусоїд, пурпурупечінки, венооклюзивний стан та нодулярну регенеративну гіперплазію. У деякихвипадках відміна азатіоприну призводила до тимчасового або стабільногопокращання гістологічних явищ та симптомів з боку печінки.Шкіра та підшкірні тканиниРідко: алопеція.Спостерігається у деяких пацієнтів, які отримують азатіоприн та іншуімуносупресивну терапію. У багатьох випадках цей стан проходив сам по собі,незважаючи на продовження терапії. Чіткого взаємозв’язку між прийомомазатіоприну та алопецією не встановлено.

Протипоказання.Імуран протипоказаний хворим з відомою гіперчутливістю до азатіопринута інших компонентів препарату. Гіперчутливість до 6-меркаптопурину.

Передозування.Симптоми Немотивовані інфекції, поява виразок у горлі, синців та кровотеч єосновними симптомами передозування Імурану і є результатом пригніченнякісткового мозку, максимум якого настає через 9 – 14 днів. Ці симптомихарактерніші для хронічного передозування, аніж для гострого. Є повідомленняпро хворого, що прийняв разову дозу у 7,5 г азатіоприну, що негайно викликалонудоту, блювання та пронос, з подальшим розвитком помірної лейкопенії тапорушення функції печінки.Лікування Специфічного антидоту немає. Призначають промивання шлунка. Подальшиймоніторинг, включаючи контроль гематологічних показників, необхідний дляшвидкого лікування будь-якого побічного ефекту, що може виникнути. Терапевтичнацінність діалізу невідома, хоча азатіоприн частково діалізується.

Особливості застосування.Застосування Імурану є потенційно небезпечним. Тому він повиненпризначатися тільки у тому разі, коли існує можливість адекватного контролю захворим з метою виявлення токсичних ефектів протягом всього періоду лікування. Рекомендується протягом перших 8 тижнів лікування Імураном щотижня абочастіше (при використанні високих доз або при наявності важкої ниркової тапечінкової недостатності) проводити повні аналізи крові, включаючи підрахуноктромбоцитів. В подальшому частоту аналізів крові можна зменшити, але не менше,ніж до 1 разу на місяць, у крайньому випадку – не менше, ніж 1 аналіз у 3 місяці. Пацієнти, що отримують Імуран, повинні негайно повідомляти свого лікаряпро появу у них інфекцій, раптових синців або кровотеч та інших проявівпригнічення кісткового мозку.Дуже рідко у деяких пацієнтів з дефіцитом ферментутіопуринметилтрансферази (ТПМТ) може бути незвично збільшена чутливість домієлосупресивного ефекту азатіоприну, що може призводити до швидкогопригнічення кісткового мозку на фоні лікування Імураном. Ці явища можутьзагострюватися при одночасному призначенні препаратів, що пригнічують ТПМТ,наприклад, олсалазину, месалазину та сульфасалазину. Також повідомлялось проможливий взаємозв’язок між зменшенням ТПМТ активності та виникненням вторинноїлейкемії та мієлодисплазії у деяких хворих, які лікуються 6-меркаптопурином(активним метаболітом азатіорину) у комбінації з іншими цитотоксичнимипрепаратами. Хоча в деяких лабораторіях проводять тести на визначення дефіцитуТПМТ, такі тести не виявляють всіх пацієнтів з ризиком виникнення тяжкоїтоксичності. Тому слід проводити ретельний контроль аналізів крові пацієнта.Ниркова та/або печінкованедостатністьОчікувалось, що токсичністьІмурану буде збільшуватись при наявності ниркової недостатності, але врезультаті досліджень це не підтвердилось. Однак рекомендується дозувстановлювати на нижній межі рекомендованого діапазону та ретельно контролюватигематологічну відповідь. При появі гематологічної токсичності доза повинна бутизменшена далі.З обережністю слід призначати Імуран хворим з печінковою недостатністю,необхідно регулярно контролювати аналізи крові та печінкові функціональнітести. Метаболізм Імурану у цих хворих може порушуватися, тому дозавстановлюється на нижній межі рекомендованого діапазону. При появігематологічної або печінкової токсичності доза повинна бути зменшена далі.Обмежена кількість даних свідчить, що Імуран шкідливий для пацієнтів здефіцитом гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази (синдромом Леша –Найхана). Таким чином, враховуючи порушення метаболізму у таких пацієнтів, нерекомендується призначати їм Імуран.МутагенністьХромосомні порушення спостерігались як у чоловіків, так і у жінок, якіліувались Імураном, однак важко оцінити роль Імурану у розвитку цих порушень.Хромосомні порушення, що зникали з часом, спостерігались у лімфоцитах нащадківпацієнтів, які лікувались Імураном. За винятком дуже рідких випадків ніякихнаявних ознак фізичних порушень у нащадків пацієнтів, які лікувались Імураном,виявлено не було. При лікуванні ряду захворювань азатіоприном та УФ хвилямиспостерігався синергічний кластогенний ефект. ФертильністьОдужання від хронічної ниркової недостатності після трансплантаціїнирок та застосування Імурану супроводжувалось підвищенням фертильності у жінокі чоловіків.КанцерогенністьРизик виникнення неходжкінської лімфоми та інших злоякісних пухлин,переважно раку шкіри ( меланома та не-меланома), саркоми (Капоші та не-Капоші)та раку шийки матки збільшується у хворих, які лікуються імуносупресивнимипрепаратами. Цей ризик більше пов’язаний з інтенсивністю та тривалістюімуносупресивної терапії, ніж з конкретним препаратом, що призначається. Єповідомленння про те, що зменшення або відміна імуносупресивного лікування призводиладо часткового або повного регресу неходжкінської лімфоми та саркоми Капоші.Пацієнти, які отримують декілька імуносупресивних препаратів, маютьвеликий ризик надто великого пригнічення імуннної системи, тому терапіяІмураном повинна підтримуватись на мінімально ефективних дозах. Як і для всіхпацієнтів з підвищеним ризиком виникнення раку шкіри, слід обмежити впливсонячного проміння та УФ опромінення, носити відповідний одяг та застосовуватисонцезахисні креми з високим коефіцієнтом захисту.Інфекції, викликані вірусом Varicella ZosterІнфекції, викликані вірусом Varicella Zoster, можуть ставати тяжчимипід час лікування імуносупресантами. Слід бути обережними, особливо з огляду нанаступне: перед призначенням імуносупресантів слід перевірити, чи мав пацієнтзахворювання, викликані вірусом Varicella Zoster. Для цього буде кориснимсерологічне тестування. У разі відсутності в анамнезі впливу цього вірусу, слідуникати контакту з індивідуумами з вітряною віспою або herpes zoster. У разіприсутності впливу вірусу слід уникати контакту з хворими на вітряну віспу абоherpes zoster та вирішити питання про пасивну імунізацію Varicella Zoster імуноглобуліном. При інфікуванні вірусом VaricellaZoster слід вжити необхідних заходів, що включають антивірусну та підтримуючутерапію. Вагітність та лактаціяІмуран не слід призначати під час вагітності без ретельної оцінкипереваги очікуваної користі над можливим ризиком застосування препарату. Є дані про передчасні пологи та народження дітей з низькою масою тілапри застосуванні Імурану жінками під час вагітності, особливо у сполученні ізкортикостероїдами. Повідомлень про тератогенність Імурану недостатньо, але, які при прийомі всіх цитотоксичних препаратів, при його прийомі слідзастосовувати адекватну контрацепцію, оскільки є поодинокі дані про спонтанніаборти при застосуванні Імурану матір’ю або батьком.Азатіоприн та його метаболіти проникають через плаценту. У деякоїкількості немовлят, матері яких лікувались азатіоприном під час вагітності,спостерігались лейкопенія та тромбоцитопенія. Тому надзвичайна увага повиннаприділятися контролю за станом крові у жінок під час вагітності.У жінок, що годують груддю під час лікування азатіоприном, у грудномумолоці виявляється 6-меркаптопурин.Вплив на здатність керувати автомобілем та іншимимеханізмамиДаних про вплив азатіоприну на здатність керувати автомобілем та іншимимеханізмами немає і він не може бути зумовлений фармакологічними особливостямипрепарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.Алопуринол/оксипуринол/тіопуринолПри одночасному застосуванні алопуринолу, оксипуринолу та тіопуринолу з6-меркаптопурином або азатіоприном дози останніх слід зменшувати на ¼від звичайних.Нейро-м’язові блокаториІмуран потенціює дію деполяризуючих нейро-м’язових блокаторів, таких яксукцинілхолін, та може зменшувати дію недеполяризуючих блокаторів, таких яктубокурарин.ВарфаринПри одночасному застосуванні з азатіоприном антикоагулянтний ефектварфарину зменшується.Цитостатики/мієлосупресориПо можливості слід уникати одночасного застосування з цитостатиками тапрепаратами з мієлосупресивним ефектом, такими як пеніциламін. Є повідомленняпро виникнення серйозних гематологічних змін при одночасному застосуванніІмурану та ко-тримоксазолу. Є також повідомлення про можливий розвитокгематологічних відхилень при одночасному застосуванні Імурану та каптоприлу.Імовірно також, що циметидин та індометацин можуть мати мієлосупресивний ефект,що буде посилюватись одночасним застосуванням Імурану.АміносаліцилатиІснують свідоцтва, що in vitro похідні аміносаліцилатів (олсалазин,меслазин або сульфосалазин) пригнічують фермент ТПМТ, тому їх треба зобережністю призначати разом з Імураном. Інші взаємодіїФуросемід може впливати на метаболізм азатіоприну in vitro, але це немає клінічного значення.ВакциниІмуносупресивна активність Імурану може мати атиповий та потенційнонегативний вплив на дію живих вакцин, тому застосування живих вакцин хворим, щознаходяться на лікуванні Імураном, протипоказане (за теоретичними даними).Можлива послаблена відповідь на неживі вакцини; подібна реакціяспостерігалася на вакцину гепатиту В при введенні її хворим, які лікувалиськомбінацією азатіоприну та кортикостероїдів.За даними клінічного вивчення було встановлено, що стандартні терапевтичнідози Імурану не порушують реакцію на введення полівалентної пневмококовоївакцини.

Умови та термін зберігання.Термін придатності – 5 років. Зберігати у захищеному від світла танедоступному для дітей місці при температурі нижче 25°С.
а б в г д е ж з и й к л м н о п р с т у ф х ц ч ш ю я
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z