Загружается, подождите...

Фосфамід (Ifosfamide)


міжнародна та хімічна назви: ifosfamide;(+/-)-3-(2-хлоретил)-2-(хлоретил)амінотетрагідро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид;

основні фізико-хімічні властивості: білий кристалічний порошок;

склад: 1 флакон містить 1 г іфосфаміду;

Форма випуску. Ліофілізований порошок для приготування розчину дляінфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Код АТСL01AA06.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Ізофосфамід – алкілуючий цитостатик, похіднеоксазафосфоринів. Протипухлинна активність препарату зумовлена алкілуваннямнуклеофільних центрів, порушенням синтезу РНК та блокадою проліферації клітинпухлини у пізній S- та ранній Y2- фазі мітотичного циклу.Як алкілуючий засіб іфосфамід належить до групи"нуклеотоксичних" або генотоксичних субстанцій. Через це виникаєнебезпека мутагенних, тератогенних і карциногенних наслідків.Фармакокінетика. Іфосфамід in vitro є неактивним, а in vivo -високоактивним. Активування відбувається переважно в печінці за допомогоюмікросомних оксидаз. Виведення іфосфаміду та його метаболітів відбуваєтьсяпереважно із сечею. Час напіввиведення із сироватки крові при дозуванні 1 - 2г/ м2 або 3 рази по 1,6 - 2,4 г/м2 становить у середньому4 - 7 годин.

Показання для застосування. Іфосфамід показаний принеоперабельних злоякісних пухлинах, чутливих до іфосфаміду: при бронхіальнійкарциномі, карциномі яєчників, пухлинах яєчок, саркомах м'яких тканин, раку молочноїзалози, карциномі підшлункової залози, гіпернефромі, карциномі ендометрія,злоякісних лімфомах.

Спосіб застосування та дози. Лікування має призначати тількидосвідчений онколог. Дозування треба підбирати для кожного пацієнтаіндивідуально. При терапії дорослих з використанням одного препарату найбільшпоширеним методом є прийом дози дробними частинами Іфосфаміду. За відсутностііндивідуального призначення можна використовувати такі рекомендації:Іфосфамід призначають внутрішньовенно

дробними дозамипо 1,2 - 2,4 г/м2 поверхні тіла (до 60 мг/кг маси тіла) на деньпротягом 5 діб (тривалість інфузій становить 30 - 120 хвилин, залежно відоб'єму). Іфосфамід можна також застосовувати разовою високою дозою

протягом24-годинної інфузії. Доза звичайно становить 5 г/м2 поверхнітіла (125 мг/кг маси тіла) і не повинна перевищувати 8 г/м2 поверхнітіла (200 мг/кг маси тіла) в одному циклі лікування. Разова висока доза можепризвести до більшої гемато-, уро-, нефро- і нейротоксичності.Треба слідкувати за тим, щоб концентрація іфосфаміду урозчині не перевищувала 4 %.При паралельному використанні інших цитостатичнихпрепаратів дозу Іфосфаміду треба пристосувати до загальної схеми терапії.

ЗастереженняЧерез свою уротоксичність Іфосфамід повинен застосовуватисьразом з месною. Месна не впливає на інші види токсичності Іфосфаміду та йоготерапевтичну дію. Якщо під час терапії розвинеться цистит з мікро- тамакрогематурією, лікування треба припинити до одужання хворого.

Призначення і тривалість лікуванняТерапевтичні цикли можна повторювати кожні 3-4 тижні.Інтервали між ними залежать від аналізу крові та наявності небажаних реакційабо побічних ефектів.Для захисту системи виділення сечі треба продовжуватиприйом месни (Уромітексан) згідно з призначенням.Необхідно робити регулярні аналізи крові, перевірки функціїнирок та аналізи сечі, включаючи аналіз її осаду.Необхідно своєчасне призначення антиеметиків. При цьомутреба брати до уваги їх додатковий вплив на ЦНС при комбінації з Іфосфамідом.

Приготування розчинуПри роботі з Іфосфамідом потрібно дотримуватись загальнихзапобіжних заходів щодо цитотоксичних препаратів.Для приготування 4% ізотонічного розчину для ін'єкцій водудодають до сухої речовини у кількості 25 мл.Речовина добре розчиняється, якщо додати води для ін'єкційі флакони активно струшувати протягом 0,5 - 1 хвилини. Якщо речовина нерозчинилась відразу і повністю, треба дати розчину постояти кілька хвилин.Використовують розчин одразу ж після приготування.Для швидких внутрішньовенних інфузій (приблизно 30 - 120хв) приготований, як наведено вище, розчин Іфосфаміду розводять 250 мл розчинуРінгера, або 5% розчином глюкози, або фізіологічним розчином. Для більштривалих інфузій (понад 1–2 годин) розчин розводять 500 мл розчину Рінгера, або5% розчином глюкози, або фізіологічним розчином. Для безперервної 24-годинноїінфузії високої дози Іфосфаміду його приготований розчин (наприкладрозрахований на 5 г/м2) треба довести до 3 літрів 5% розчиномглюкози і/або фізіологічним розчином.

Особливе застереженняЧерез свою алкілуючу дію Іфосфамід має мутагенний ефект і єпотенційним канцерогеном. Тому треба уникати контактів зі шкірою і слизовоюоболонкою.

Побічна дія.Іфосфамід може спричиняти побічні ефекти.Пригнічення функції кісткового мозку. Залежно від дози Іфосфамід можеспричиняти пригнічення функції кісткового мозку різного ступеня(лейкоцитопенію, тромбоцитопенію та анемію). Часто треба брати до увагипов’язаний з розвитком лейкоцитопенії ризик інфекційних захворювань, якізагрожують життю, та пов’язаний з розвитком тромбоцитопенії ризик кровотечі.Найнижчі рівні лейкоцитів і тромбоцитів звичайно реєструються через один-дватижні від початку лікування, а їх повернення до норми - протягомтретього-четвертого тижня. Анемія звичайно спостерігається після кількох курсівлікування. При паралельному прийомі інших препаратів, що пригнічують функціюкісткового мозку, може бути потрібним підбір відповідної дози Іфосфаміду. Однависока доза може частіше спричиняти лейкоцитопенію, ніж декілька менших доз. Упацієнтів, які попередньо вже лікувалися хіміотерапією і/або променевоютерапією або мають порушену функцію нирок, можна очікувати більш вираженепригнічення функції кісткового мозку. При прийомі Іфосфаміду, так само як і приприйомі інших цитостатиків, аналіз крові треба робити перед кожним курсомхіміотерапії, а також у період між курсами. Залежно від змін в аналізі кровіпотрібно коригувати дозу ліків (див. таблицю).Зауваження. Рекомендації щодо зменшення дозиІфосфаміду при пригніченні функції кісткового мозку: Кількість лейкоцитів 4 000 4 000 – 2 500 < 2 500 Кількість тромбоцитів 100 000 100 000 - 50 000 50 000 100 % запланованої дози 50 % запланованої дози лікування відкладають до нормалізації або приймають окреме рішення для індивідуального випадку Уро- та нефротоксичність.Геморагічний цистит (макро- та мікрогематурія) часто єускладненням після прийому Іфосфаміду, що залежить від його дози.Застереження. Фракціоноване дозування, достатня кількістьводи, підтримання рівноваги рідин і, особливо, паралельне лікування месною(Уромітексан) можуть суттєво знизити частоту та тяжкість геморагічного циститу.Іноді можуть спостерігатись порушення гломерулярної функціїнирок з підвищенням рівня креатиніну у сироватці, зниженням кліренсу креатинінута протеїнурією. Частіше спостерігаються порушення тубулярної функції нирок згіпераміноацидурією, фосфатурією, ацидозом або протеїнурією. Тяжкі нефропатіїзустрічаються рідко. Можливими факторами ризику порушень гломерулярної функціїнирок є високі дози ліків і додаткове лікування препаратами, що містятьплатину. Факторами ризику для порушень тубулярної функції нирок є попереднянефректомія, додаткове лікування препаратами, що містять платину, абопаралельне опромінення ділянки черевної порожнини, яке охоплює нирки або нирку,що залишилась. Одночасний прийом потенційно нефротоксичних ліків, таких якаміноглікозиди, ацикловір або амфотерицин В, рекомендується здійснювати обережно.Такі ліки не посилюють тубулярну недостатність нирок, але можуть спричинитиподальше порушення гломерулярної функції.Рідко у пацієнтів, які мають хронічну тубулярнунедостатність нирок, може розвинутись синдром Фанконі, що призводить до рахітуабо остеомаляції у дорослих. Великі кумулятивні дози Іфосфаміду і раннійдитячий вік (особливо до трьох років) сприяють цьому процесу. Тому требавизначати і перевіряти гломерулярну та тубулярну функцію нирок до початку,протягом терапії та після її завершення.Протягом тривалого лікування Іфосфамідом необхідно контролювати рівеньдіурезу та функцію нирок. Це особливо стосується дітей. У випадку початкунефропатії можна очікувати необоротні зміни у нирках, якщо не припинитилікування. Тому потрібно ретельно зважити ризик і користь лікування. Іфосфамід треба обережно призначати пацієнтам, у яких видалена одна знирок, а також пацієнтам з порушеною функцією нирок і пацієнтам, які попередньолікувались нефротоксичними препаратами (наприклад цисплатином). На цих пацієнтівІфосфамід має підвищений мієлотоксичний, церебрально- та нефротоксичний вплив.Центральна нервова система.У 10-20 % випадків виникаєенцефалопатія, яка розвивається від кількох годин до кількох днів від початкулікування. Факторами ризику є поганий загальний стан здоров'я, порушенняфункції нирок (креатинін > 1,5 мг/дл), попереднє лікування нефротоксичнимипрепаратами (наприклад, циcплатином) і постренальна обструкція (наприкладтазові пухлини). Крім того, можливими факторами ризику є похилий вік, зловживанняалкоголем, знижений рівень сироваткового альбуміну або гідрокарбонатів,печінкова недостатність або паралельне лікування високими дозами антиеметичнихпрепаратів. Найбільш поширеним симптомом енцефалопатії є сонливість, яка можерозвинутись до коми. Іншими симптомами можуть бути слабкість, депресивніпсихози, дезорієнтація, неспокій, затьмарення, галюцинації, церебральнісимптоми, судоми. Енцефалопатії звичайно є оборотними і самостійно припиняютьсяпротягом кількох днів після останнього прийому Іфосфаміду. Тяжкі випадкизустрічаються рідко, а про смерть повідомлялось лише в окремих випадках прийомудуже високої дози ліків. Якщо дотримуватись режиму лікування дрібними дозами,енцефалопатії спостерігаються рідше і в легшій формі.Застереження.Через токсичність Іфосфамідувідносно ЦНС пацієнтів слід пильно доглядати. У разі енцефалопатії требаприпинити лікування Іфосфамідом і не відновлювати його. У разі енцефалопатії,яку спричинив прийом Іфосфаміду, треба, якщо це можливо, припинити дію на ЦНС збоку інших ліків (наприклад антиеметиків, транквілізаторів, наркотиків абоантигістамінних препаратів) або застосовувати інші ліки з особливоюобережністю.Інші небажані явища.Можливість нудоти та блюваннязалежить від дози ліків. Середні та тяжкі форми можуть спостерігатись приблизноу 50 % випадків. Іншим побічним ефектом, який часто спостерігається, є оборотнаалопеція, що зустрічається майже у 100 % пацієнтів, залежно від дози ітривалості лікування. Внаслідок того, що дія Іфосфаміду базується на механізміалкілування, він може спричинити частково незворотне порушення сперматогенезу,яке призводить до азооспермії або постійної олігоспермії. Рідше Іфосфамід можеспричиняти незворотні порушення овуляції, які призводять до аменореї тазменшення рівня жіночих статевих гормонів.Крім того, можутьспостерігатисьокремі випадки хронічного проміжного фіброзу легенів.Повідомляли лише про один випадок токсично-алергічного набряку легенів;окремі випадки синдрому неадекватної секреції АДГ (синдромШварца-Бартера) з гіпонатріємією і затримкою води. Повідомляли лише про одинвипадок гіпокаліємії;окремі випадки гострого панкреатиту;окремі випадки запалення шкіри і слизової оболонки;окремі випадки реакції гіперчутливості, яка в деяких випадкахпризводила до шокового стану;окремі випадки порушення зору і запаморочення.Іноді може спостерігатись підвищення рівнів ферментів печінки та/абобілірубіну. Рідше можуть спостерігатись анорексія, діарея, запор, флебіт абопірексія. В окремих випадках спостерігались полінейропатія, пневмонія,порушення зору або підвищена реакція на опромінення. Повідомляли про окремівипадки суправентрикулярної або вентрикулярної аритмії. Зміни у сегменті SТ-Т ісерцева недостатність спостерігались після дуже високих доз Іфосфаміду і/абопісля попереднього або паралельного лікування антрациклінами. Тому треба ще разнаголосити на необхідності регулярного контролю за електролітами і спеціальноїуваги при лікуванні пацієнтів із серцевими хворобами в анамнезі. Так само, як іпри будь-якій цитотоксичній терапії, особливо із застосуванням алкілуючихпрепаратів, лікування Іфосфамідом має ризик віддалених наслідків у виглядівторинних пухлин.

Запобіжні заходи.Для уникнення або зменшення небажаних реакцій, треба вжититаких заходів:своєчасно призначати антиеметики;регулярно проводити аналіз крові;регулярно перевіряти параметри функції нирок;регулярно проводити аналіз сечі та її осаду.У випадку порушень функції печінки або нирок до початку лікуваннятреба індивідуально для кожного пацієнта підбирати дозу Іфосфаміду.Рекомендується частіше перевіряти стан пацієнтів, які лікуються Іфосфамідом.У хворих на діабет треба регулярно перевіряти рівень цукрув крові для своєчасної модифікації антидіабетичної терапії.Важливим є підтримування адекватного діурезу.Пропасниця та тяжка лейкопенія потребують профілактичногопризначення антибіотиків і/або антимікотичних засобів.Потрібно приділятиувагу гігієні ротової порожнини.Вплив наздатність керувати автомобілем та іншими механізмамиІфосфамід може впливати на здатність керуватиавтомобілем або працювати з іншими механізмами. Цей вплив може бутибезпосереднім, коли Іфосфамід призводить до енцефалопатії, або непрямим – якнаслідок нудоти або блювання, особливо якщо ліки, які впливають на ЦНС,приймають разом з алкоголем.

Протипоказання.Іфосфамід протипоказаний у випадкахвстановленої гіперчутливості до іфосфаміду;пригніченої функції кісткового мозку (особливо у пацієнтів,які попередньо лікувалися цитотоксичними засобами або променевою терапією);активних інфекцій;недостатності функції нирок та/або обструкції сечовивіднихшляхів;циститу;вагітності (див. спеціальні зауваження);лактації.ЗастереженняПеред початком лікування необхідно ліквідувати або виправити будь-якуобструкцію сечовивідних шляхів, цистит, інфекційні захворювання та порушеннябалансу електролітів. Іфосфамід, так само як і інші цитостатичні препарати,треба з обережністю застосовувати ослабленим пацієнтам і людям похилого віку, атакож пацієнтам, які раніше отримували променеву терапію. Пацієнти з ослабленоюімунною системою, наприклад хворі на діабет мають хронічну печінкову абониркову недостатність, також потребують спеціальної уваги. Пацієнти, які маютьметастази у мозок, церебральні симптоми і/або порушену функцію нирок,потребують уважного догляду.Використання вперіоди вагітності та годування груддюПісля першого триместру вагітності, якщо терапію не можнавідкласти і пацієнтка не бажає припиняти вагітність, хіміотерапію можнавикористовувати тільки після застереження пацієнтки про можливий ризиктератогенного ефекту Іфосфаміду.Матері не повинні годувати груддю під час лікуванняІфосфамідом.Жінок дітородного віку необхідно попереджати пронеобхідність забезпечувати надійну контрацепцію протягом усього періодулікування Іфосфамідом і ще протягом 3 місяців після його завершення.

Передозування.Специфічний антидот іфосфаміду не відомий. Припередозуванні слід вжити загальних підтримуючих заходів.Показані переливання крові при симптоматичній анемії,антибіотична і антимікотична профілактика при гранульозах  109/л і тромбоцитопенії < 20 х 109/л.Для купірування кровотеч сечового міхура, які не піддаютьсялікуванню, рекомендується інстиляція 200 - 300 мл 5% розчину формаліну, що слідлишити в сечовому міхурі в середньому на 15 хвилин. Потім промити 1 літром водидля ін'єкцій.

Особливості застосування.Щоб уникнути або забезпечити ослаблення уротоксичних явищ,рекомендується постійно поєднувати прийом Іфосфаміду з месною.Рекомендації щодо контролю лабораторнихданих До нормалізації картини крові (червона фракція, лейкоцити ітромбоцити) за необхідності її слід контролювати щодня.Якщо перед початком лікування порушена функція печінкиі/або нирок, необхідно зважувати застосування препарату в кожному окремомувипадку. Рекомендується регулярно контролювати дані лабораторних аналізів.У діабетиків потрібно регулярно перевіряти рівень цукру вкрові для своєчасного коригування антидіабетичної терапії.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Мієлотоксичність Іфосфамідуможе зростати внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами або підвпливом радіації.Іфосфамід може посилювати реакцію шкіри на опромінення.Попереднє або паралельне призначення нефротоксичнихпрепаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір або амфотерицин-В,може посилити нефротоксичний ефект Іфосфаміду, а також його гемотоксичний танейротоксичний (вплив на ЦНС) ефекти.Імунодепресивний ефектІфосфаміду може призвести до неадекватної реакції організму на щеплення.Щеплення живою вакциною може призвести до захворювання.Паралельне використання Іфосфаміду може підвищитиантикоагулянтну дію варфарину і таким чином збільшити ризик крововиливу.За аналогією зциклофосфамідом, можливі такі результати взаємодії з іншими ліками:пригнічення функції кісткового мозку може посилюватись припаралельному застосуванні алопуринолу або гідрохлортіазиду;дія та токсичність Іфосфаміду можуть посилюватись припаралельному застосуванні хлорпромазину, трийодотироніну або інгібіторівальдегіддегідрогенази, таких як сульфанілпохідні речовини;попереднє або паралельне лікування фенобарбіталом,фенітоїном або хлоральгідратом може призвести до активації ферментів мікросомпечінки і, таким чином, до прискореного метаболізму іфосфаміду;лікування Іфосфамідом може посилити здатність суксаметоніюрозслаблювати м'язи.

Умови та термін зберігання. Зберігати в захищеному від світла та недоступномудля дітей місці, при температурі не вище 25 °С.Термін придатності– 2 роки.
а б в г д е ж з и й к л м н о п р с т у ф х ц ч ш ю я
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z