Загружается, подождите...

Гікамтин™ (Hycamtin™)


міжнародна та хімічна назви: топотекан, (S)-10-[диметиламіно)-4-етил-4,9-дигідрокси-1Н-пірано[3’,4:6,7]індолізоно[1´2-b]хінолін-3,14-(4Н,12Н)-діонмоногідрохлорид;

основні фізико-хімічні властивості: стерильний ліофілізований від світло-жовтого до зеленуватого кольору порошок;

склад: 1 флакон містить 4 мг топотекану у виглядітопотекану гідрохлориду;допоміжні речовини: кислота винна, манітол, кислотахлористоводнева, натрію гідроксид.

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину дляінфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01XX17.

Фармакологічні властивості.ФармакодинамікаВ основі протипухлинної активності топотеканупригнічення топоізомерази-І, фермента, що бере безпосередню участь у реплікаціїДНК, оскільки топоізомераза-І зменшує деформацію кручення, що передує процесуподвоєння. Топотекан пригнічує топоізомеразу-І шляхом стабілізації ковалентногокомплексу фермента і розщепленої нитки ДНК, що є проміжною ланкою каталітичногомеханізму. Клітинними наслідками пригнічення топоізомерази-І топотеканом єіндукція протеїн-асоційованих поодиноких розривів ланцюга ДНК.ФармакокінетикаПри внутрішньовенному введенні топотекану шляхом30-хвилинної інфузії у дозах від 0,5 до 1,5 мг/м2 протягом 5 днівпрепарат має високий кліренс (64 л за годину), що становить приблизно 2/3печінкового кровотоку. Топотекан також має високий об´єм розподілення,близько 132 літрів, що приблизно в 3 рази перевищує загальну кількість води ворганізмі, та відносно короткий період напіввиведення 2-3 години. Припорівнянні фармакокінетичних параметрів жодних змін у фармакокінетиці препаратупротягом 5 днів дозування не відбувається. Площа під кривою концентраціїзбільшувалась пропорційно збільшенню дози. Зв´язування топотекану з білкамиплазми було низьким (35%), а розподіл між клітинами крові та плазми був доситьоднорідним. Кліренс топотекану здійснюється головним чином шляхом гідролізулактонового кільця до утворення гідрокси-кислоти з відкритим кільцем. Різніфракції дози (загалом 20 - 60%) виводяться з сечею у вигляді топотекану або уформі відкритого кільця. In vitro топотекан не пригнічує ферменти системицитохорму Р450 людини – CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3Aабо CYP4A і не пригнічує цитозольні ферменти людини – дигідропіримідин абоксантин оксидазу.У пацієнтів з печінковою недостатністю плазмовийкліренс зменшується приблизно на 67 % порівняно з контрольною групою. Періоднапіввиведення топотекану зростає приблизно на 30%, однак чітких ознак зміноб´єму розподілу виявлено не було. Загальний плазмовий кліренс упацієнтів з печінковою недостатністю зменшується лише на 10% порівняно зконтрольною групою.Плазмовий кліренс у пацієнтів з нирковоюнедостатністю (кліренс креатиніну 41 - 60 мл/хв.) зменшується приблизно на 67%порівняно з контрольною групою пацієнтів. Об´єм розподілу зменшуєтьсянезначною мірою і таким чином період напіввиведення зростає на 14%. У пацієнтівз помірною нирковою недостатністю плазмовий кліренс топотекану зменшується до34% порівняно з контрольною групою пацієнтів. Об´єм розподілу такожзменшується приблизно на 25%, внаслідок чого збільшується період напіввиведенняз 1,9 год. до 4,9 год.У популяційному дослідженні низка факторів,включаючи вік, вагу, наявність асциту, не мала істотного впливу на кліренстопотекану.Фармакокінетика топотекану вивчалась у дітей, якіотримували 24-годинну постійну інфузію топотекану у дозах від 2 до 7,5 мг/м2або 72-годинну постійну інфузію у дозах від 0,75 до 1,95 мг/м2 надобу. В обох дослідженнях кліренс був аналогічний з таким у дорослих при такихсамих режимах дозування.Плазмовий кліренс і об´єм розподілення унезначній мірі вищий у чоловіків, ніж у жінок. Однак ці відмінності подібні довідмінностей у розмірі поверхні тіла жінок і чоловіків.При одночасному застосуванні топотекану з гранісетроном, ондансетроном,морфіном або кортикостероїдами не спостерігається істотного впливу нафармакокінетику топотекану.Доклінічні дані з безпечностіЯк і інші цитотоксичні препарати, виходячи з механізмудії топотекану, він має генотоксичну дію на клітини ссавців (клітини лімфомимишей та лімдоцити людини) in vitro та на клітини кісткового мозку у мишей invivo.Як і інші цитотоксичні препарати, топотекан можемати ембріотоксичний вплив при застосуванні у щурів (0,59 мг/м2/добу) та кролів (1,25 мг/м2/добу) у дозах, менших за внутрішньовеннудозу, що застосовується у людини ( 1,5 мг/м2/ добу). Доза 0,59 мг/м2була тератогенною у щурів (головним чином вражались очі, мозок, череп тахребет).Карциногенний потенціал топотекану не вивчався.

Показання для застосування.Топотекан призначений для лікування пацієнтів з:дрібноклітинним раком легенів;раком яєчників.

Спосіб застосування та дози.Спосіб застосуванняВнутрішньовеннаінфузія протягом 30 хвилин кожного дня протягом 5 днів поспіль з перервою у 3тижні між початком кожного курсу. Рекомендується не менше 4 курсів лікуваннядля досягнення прогресу в лікуванні, оскільки середній час відповіді налікування за даними клінічних досліджень був 8 - 11 тижнів при лікуванні хворихна рак яєчників та 6,1 тижня - при лікуванні хворих на дрібноклітинний раклегенів.У клінічних дослідженнях лікування раку яєчників у18% пацієнтів була досягнута первинна відповідь на лікування після 5 або більшекурсів терапії.ДозуванняДорослі та хворіпохилого вікуПочаткова дозаРекомендованою дозою топотекану є 1,5 мг/м2на добу протягом 5 днів поспіль. Перед початком першого курсу лікуваннятопотеканом у пацієнтів вихідний рівень нейтрофілів має бути => 1,5 х 109/л,тромбоцитів => 100 х 109/л та рівень гемоглобіну => 9 г/дл.Топотекан слід розчиняти і далі розводитибезпосередньо перед застосуванням.Наступні дозиНе можна продовжувати лікування топотеканом покикількість нейтрофілів не буде => 1 х 109/л, кількість тромбоцитів- => 100 х 109/л та рівень гемоглобіну - => 9г/дл (післятрансфузії, якщо необхідно).Для пацієнтів з тяжкою нейтропенією (кількістьнейтрофілів <= 0,5 х 109/л) протягом 7 і більше днів або тяжкоюнейтропенією, що супроводжується пропасницею або інфекційними проявами, або дляпацієнтів, лікування яких було відкладене через нейтропенію, схема лікуванняможе бути такою:або призначати зменшену дозу 1,25 мг/м2/добу(або за необхідності послідовно зменшувати дозу до 1,0 мг/м2/добу),або профілактично призначати колонієстимулюючіфактори при послідовних курсах для підтримання інтенсивності дозування,починаючи з 6-го дня курсу (день після завершення призначення топотекану). Якщонейтропенія адекватно не лікується введенням колонієстимулюючого фактора, дозуслід зменшувати.Дози слід аналогічно зменшувати , якщо кількістьтромбоцитів падає нижче25 х 109/л.Якщо при застосуванні у дозі 1,0 мг/м2необхідно було далі зменшувати дозу з метою запобігання побічним реакціям, призначеннятопотекану відмінялось (за даними клінічних досліджень).Дозування при порушенніфункції нирокРекомендованою дозоюдля пацієнтів з кліренсом креатиніну від 20 до 39 мл/хв.є 0,75 мг/м2/добу.Для пацієнтів з кліренсом креатиніну => 40 мг/мл дозу змінювати не потрібно.Стосовно рекомендацій щодо дозування для пацієнтів з кліренсом креатиніну <20 мг/хв. даних недостатньо.Дозування при порушенніфункції печінкиЗмінювати дозу пацієнтам з порушенням функціїпечінки не потрібно, якщо рівень білірубіну => 1,5 та <= 10 мг/дл.Пацієнти з порушеною функцією печінки добре переносили дозу 1,5 мг/м2протягом 5 днів кожні три тижні , хоча спостерігалося незначне зменшеннякліренсу топотекану.Дозування у дітейЗастосування топотекануу дітей не рекомендується, оскільки існують обмежені дані з його застосуваннядля лікування дітей.Режим дозування прикомбінації з іншими препаратамиДоза топотекану призастосуванні з іншими цитотоксичними препаратами може бути змінена (див. розділ“Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).Спосіб введенняДля розчинення 4 мг топотекану у флакон слід додати4 мл стерильної води для ін´єкцій. Утвориться розчин, який міститиметопотекан у концентрації 1 мг на 1 мл. Подальше розведення цього розчинуздійснюється відповідними об´ємами, або 0,9% розчину натрію хлориду длявнутрішньовенних інфузій або 5% декстрозою для внутрішньовенних інфузій дляотримання розчину з необхідною концентрацією від 25 до 50 мкг/мл.

Побічна дія.ГематологічнаЗа даними досліджень з визначеннятерапевтичної дози Гікамптину була виявлена дозозалежна гематологічнатоксичність препарату. Ознак кумулятивної токсичності виявлено не було, всіпрояви гематологічної токсичності були передбачуваними, оборотними тапіддавались контролю.Тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 0,5 х109/л) відмічалась у приблизно 80% хворих, помірна (кількістьнейтрофілів 0,5 - 0,9 х 109/л ) – у 17% хворих. У зв´язку зтяжкою нейтропенією пропасниця спостерігалась у 7% хворих, інфекційніускладнення - у 14% хворих. Крім того, у 4% пацієнтів розвинувся сепсис.Тяжка лейкопенія (кількість лейкоцитів < 1,0 х 109/л)відмічалась у 32% хворих, помірна (кількість лейкоцитів 1,0 - 1,9 х 109/л)– у 53% хворих.Тяжка тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 25х 109/л) виникала у 27% хворих, помірна (кількість тромбоцитів 25 -49,9 х 109/л) – у 25% хворих. Значні кровотечі, пов´язані зтромбоцитопенією, виникали рідко. Трансфузії тромбоцитарної маси проводились15% хворих.Анемія від помірної до тяжкої (рівень гемоглобіну<=7,9 г/дл) спостерігалась у 37% хворих, легка (гемоглобін 8 - 10 г/дл) – у52 % хворих. Переливання еритроцитів проводилось у 52% хворих.Нейтропенія або тромбоцитопенія з´являлась,звичайно, протягом 2 тижнів лікування і у більшості випадків тривала не більше7 днів. В 11% випадків нейтропенія тривала понад 7 днів.Негематологічні побічніефектиНудота, блювання, діарея, запор, стоматит,анорексія, втома, нездужання, астенія, алопеція, гіпербілірубінемія та реакціїгіперчутливості, включаючи висипання.У клінічних дослідженнях найчастішими побічниминегематологічними ефектами, пов´язаними або можливо пов´язаними зприйманням препарату , були гастроентерологічні, такі як нудота, блювання тадіарея, запор і стоматит. При застосуванні препарату в рекомендованих дозах ціявища були помірними.Є деякі повідомлення про явища випотівання рідини із судин, які малипомірний характер та не потребували специфічної терапії. Також зрідкаповідомлялося про реакції гіперчутливості, включаючи висипання.Даних про кардіотоксичність, нейротоксичність абоіншу органну токсичність при застосуванні топотекану виявлено не було.Тривале лікування топотеканом не призводило дозбільшення частоти виникнення негематологічних побічних ефектів.

Протипоказання.Топотекан протипоказаний для лікування пацієнтів,які:мали тяжкі реакції гіперчутливості до топотеканута/або його компонентів в анамнезі;вагітні або годують груддю дитину;мають тяжку супресію кісткового мозку перед початкомпершого курсу лікування, що підтверджується вихідним рівнем нейтрофілів <1,5х 109/л та/або рівнем тромбоцитів <= 100 х 109/л.

Передозування.Антидот при передозуванні невідомий. Передбачається, що первиннимиознаками передозування будуть супресія кісткового мозку та стоматит. Тактикалікаря спрямована на усунення симптомів передозування.

Особливості застосування.Топотекан слід застосовувати під наглядом лікаря, який має досвідлікування цитостатичними препаратами.Гематологічна токсичність є дозозалежною, томурегулярно слід контролювати параметри крові, включаючи кількість тромбоцитів.При застосуванні топотекану у комплексі з іншимицитостатиками може бути необхідним змінити дозу топотекану.ВагітністьЯк і інші цитотоксичнізасоби, топотекан може мати шкідливий вплив на плід, тому його застосування увагітних жінок протипоказане. Жінка має бути попереджена про необхідністьзапобігання вагітності під час лікування топотеканом та негайно повідомитилікаря, якщо під час лікування топотеканом вона завагітніла .ЛактаціяТопотекан протипоказаний жінкам, які годують груддю дитину. Хоча данихз екскреції топотекану в грудне молоко немає, рекомендується жінкам, якіотримують лікування топотеканом, припинити годувати груддю дитину.Вплив на здатність керувати автомобілемта іншими механізмамиНеобхідно дотримуватись особливої обережності прикеруванні автомобілем та іншими механізмами, коли у хворого є втома та астенія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.Як і при застосуванні інших мієлосупресивних цитотоксичних препаратівпри комбінованому застосуванні топотекану з іншими цитотоксичними препаратами(наприклад, паклітакселом або етопозидом) можливе підсилення мієлосупресивногоефекту, що потребує зменшення дози препарату. Однак при застосуванні з препаратамиплатини взаємодія цих препаратів залежить від послідовності їх введення, відтого, на який день курсу лікування 1-й чи 5-й призначаються препарати платини.Якщо цисплатин або карбоплатин будуть призначені в 1-й день курсу лікуваннятопотеканом, то дози препарату будуть зменшені порівняно з дозами препаратів,які призначаються на 5-й день курсу лікування.Приклади доз та схем лікування, отриманих у клінічних дослідженнях:цисплатин 1-й день: 50 мг/м2 з топотеканом 0,75 мг/м2/добувід 1-го по 5-й деньцисплатин 5-й день: 50 мг/м2 з топотеканом 1,25 мг/м2/добувід 1-го по 5-й денькарбоплатин, 1-й день: AUC (Calvert формула); топотекан 0,5 мг/м2/добувід 1-го по 5-й денькарбоплатин, 5-й день: AUC (ізотопний кліренс креатиніну); топотекан1,0 мг/м2/добу від 1-го по 5-й день.При одночасному застосуванні топотекану з гранісетроном, ондансетроном,морфіном або кортикостероїдами не спостерігається ніякого істотного впливу нафармакокінетику топотекану.

Умови зберігання.Зберігати у недоступному для дітей місці притемпературі не вище 30°С.. Флакони слід захищати від світла та зберігати укартонній упаковці.Розчинений препаратОскільки препарат не містить антибактеріальнихконсервантів, після розчинення порошку отриманий розчин слід застосовуватиодразу або протягом не більше 24 годин за умови зберігання в холодильнику (2 -8°С). Приготовлений розчин зберігає стабільність при температурі не вище 30°Спротягом 24 год.Розведений розчинРозведений розчин слід використати протягом 24 годинпісля приготування. Цей розчин зберігає хімічну та фізичну стабільністьпротягом 24 годин при кімнатній температурі ( не вище 25°С).Термін придатності. 3 роки.
а б в г д е ж з и й к л м н о п р с т у ф х ц ч ш ю я
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z