Загружается, подождите...

Глівек (Glivec)


мiжнародна та хiмiчна назви: Imatinib;4-(4-метил-піперазин-1-ілметил)-.N.-[4-метил-3-(4-піридин-3-іл-піримідин-2-іламіно)-феніл]-бензамідметансульфонат.

основнi фiзико-хiмiчнi властивості:таблетка 100 мг: від дуже темно-жовтого до коричнево-оранжевогокольору, круглі, двоопуклі, зі скошеними краями, з написом “NVR” на одному боціта “SA” - на іншому;таблетка 400 мг: від дуже темно-жовтого до коричнево-оранжевогокольору, овальні, двоопуклі, зі скошеними краями, з написом “NVR” на одномубоці та “SL” - на іншому;

склад: 1 таблетка містить 100 мг або 400 мг іматинібу (у формі мезилату);допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон,гіпромелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид; покриття: заліза оксид червоний(Е172), заліза оксид жовтий (Е172), макрогол, тальк, гіпромелоза.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС LО1XX28.

Фармакологiчнi властивостi.Фармакодинаміка

. Іматиніб є інгібітором протеїн-тирозинкінази,який сильно пригнічує Bcr-Abl тирозинкіназу. Ця сполука вибірково пригнічуєпроліферацію і стимулює апоптоз у позитивних Bcr-Abl клітинних лініях, а такожу щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитахфіладельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі і гостромулімфоїдному лейкозі. У дослідженнях утворень колоній з використанням зразківпериферичної крові і кісткового мозку ex vivo іматиніб продемонструваввибіркове інгібування Bcr-Abl позитивних колоній у хворих на хронічниймієлолейкоз (ХМЛ).Крім того, іматиніб є сильним інгібітором рецептора тирозинкіназивідносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини(ФЕК), с-Кit і пригнічує ТФР- та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин. Іnvitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз в клітинахшлунково-кишкової стромальної пухлини, що виражається в активації мутації kit. ЕфективністьГлівека обумовлена загальною швидкістю гематологічної або цитогенетичноївідповіді у хворих на хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) та об’єктивною швидкістювідповіді у пацієнтів із злоякісними пухлинами строми органів травного тракту. Фармакокінетика

. Глівек був вивчений при одноразовому введенні вдіапазоні доз від 25 до 1000 мг через добу, 7 і 28 діб. Біодоступністьпрепарату становить у середньому 98%. Коефіцієнт варіації для показника площипід кривою “концентрація-час” становить 40-60%. При прийомі препарату з їжею,яка має високий вміст жирів, порівняно з прийомом натщесерце відмічаєтьсянезначне зниження ступеня всмоктування. За даними in vitro, при клінічнозначущих концентраціях іматинібу його зв'язування з білками плазми кровістановить 95% (головним чином з альбуміном і кислим α-глікопротеїдом,незначною мірою з ліпопротеїдом). Головним метаболітом іматинібу, який циркулює в кров'яному руслі єN-деметильоване піперазинове похідне, яке має фармакологічну активність,подібну до незміненого препарату. Після застосування per os 14С-міченогоіматинібу за 7 діб виводиться з калом 68% від введеної дози, а із сечею - 13%від дози. У незміненому вигляді виводиться близько 25% дози (20% - з калом та5% - із сечею). Решта препарату виводиться у вигляді метаболітів. Період напіввиведення іматинібу у здорових добровольців становитьблизько 18 годин. У діапазоні доз від 25 до 1000 мг відмічена пряма лінійназалежність AUC від величини дози. При введенні повторних доз, призначених 1 разна добу, фармакокінетика іматинібу не змінюється. Було відмічено незначнийвплив маси тіла на величину кліренсу іматинібу. Фармакокінетика іматинібу незалежить також від статі та віку. Іматиніб та його метаболіти незначною мірою виводяться через нирки.Оскільки нирковий кліренс іматинібу незначний, у пацієнтів з нирковою недостатністюзниження загального кліренсу не очікується. Оскільки іматиніб метаболізується головним чином у печінці, припорушенні її функції припускається посилення активності Глівеку.

Показання для застосування. Глівек показаний для лікування у пацієнтів (знаявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl) впершедіагностованого позитивного хронічного мієлолейкозу у хронічній фазі, фазібластного кризу і фазі акселерації і після невдалої терапії інтерфероном альфа,у прискореній фазі та фазі бластного кризу.Глівек також показаний для лікування дорослих пацієнтів з Kit(CD117) -позитивними неоперабельними і/або метастатичними злоякісними пухлинами стромиорганів травного тракту (ГІСТ). Ефективність Глівеку базується на звичайних гематологічних іцитогенетичних даних рівня відповіді на лікування та виживаності безпрогресування хвороби при ХМЛ та ГІСТ.

Спосiб застосування та дози. Таблетки приймають один раз на день, під час їди, запиваючи склянкоюводи. Для пацієнтів, які не можуть ковтнути таблетку, її можна розчинити усклянці води або яблучного соку. Необхідну кількість таблеток вміщують увідповідний об’єм рідини (близько 50 мл для таблеток 100 мг і 200 мл - длятаблеток 400 мг) і розмішують. Суспензія повинна бути прийнята відразу післяповного розчинення таблетки(ток).Дози при ХМЛРекомендована доза Глівеку становить 400 мг/день для хворих нахронічний мієлолейкоз у хронічній фазі та 600 мг /день у фазі бластного кризута фазі акселерації. Лікування продовжується доки є ефект. Питанняпро підвищення дози від 400 мг до 600 мг для пацієнтів з хронічною фазоюзахворювання і від 600 мг до максимальної 800 мг (призначають по 400 мг двічіна день) для пацієнтів з прискореною фазою або фазою бластного кризу можерозглядатися за відсутності виражених побічних реакцій і виражених нейтропеніїі тромбоцитопенії, не пов’язаних з лейкемією, за таких обставин: прогресуваннязахворювання (у будь-який період); відсутність досягнення задовільного ефекту збоку системи крові після 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутоїгематологічної відповіді. Пацієнти повинні підлягати пильному контролю післяпідвищення дози, оскільки частота виникнення побічних ефектів при підвищенихдозах підвищується. Дозидля дітей базуються на рівні поверхні тіла (мг/м²). 260 мг/м² на добупри хронічній фазі ХМЛ та 340 мг/м² на добу при ХМЛ у фазі акселераціївідповідно, тоді як повна добова доза не повинна досягнути дози дорослого 400мг та 600 мг відповідно. Визначену добову дозу приймають один раз на день, алеможливий поділ таблеток на два прийоми - вранці та ввечері. Рекомендована дозабазується на дослідженнях, проведених на невеликій кількості педіатричниххворих. Досвіду призначення препарату дітям до 3 років немає.

Дози при злоякісних пухлинах строми органів травноготрактуРекомендованадоза Глівеку становить 400 мг/день для пацієнтів з неоперабельними і/абометастатичними злоякісними пухлинами строми органів травного тракту. Питанняпро підвищення дози від 400 мг до 600 мг може розглядатися за відсутностіпобічних реакцій у разі недостатньої відповіді на терапію. Тривалість лікування. Лікування Глівеком пацієнтів із злоякіснимипухлинами строми органів травного тракту слід продовжувати доти, докизахворювання прогресує. Необхідно регулювати дозування при виникненні побічних явищ.

Діти.Немає клінічного досвіду застосування Глівеку дітьми до 3 років.

Побiчна дiя. Ухворих на ХМЛ або ГІСТ є велика загроза розвитку різних побічних явищ, які дужеважко оцінити та пов’язати з перебігом хвороби, ії прогресуванням або зпризначенням великої кількості лікарських засобів.Глівекзвичайно добре переносився хворими на ХМЛ. Більшість пацієнтів мала невеликукількість побічних явищ у клінічних дослідженнях - 1% пацієнтів у хронічнійфазі, 2% - у фазі акселерації, 5% - пацієнти у бластному кризі. В дослідженніГІСТ побічні явища, які пов’язані із застосуванням Глівеку, виникли у 3%випадків.Побічні явища були схожі у пацієнтів з ХМЛ- та ГІСТ- пухлинами, але здвома винятками. Мієлосупресія не зустрічалась у хворих на ГІСТ,внутрішньопухлинна геморагія зустрічалась тільки у ГІСТ-популяції. Найчастішимипобічними ефектами, пов'язаними з прийомом препарату, були легка нудота,блювання, діарея, болі та судоми в м'язах, яких вдавалось легко позбутися.Майже в усіх дослідженнях часто зустрічались поверхневі набряки, головним чиному періорбітальній ділянці та нижніх кінцівках. Вони рідко мали вираженийхарактер і добре лікувалися діуретиками, іншими допоміжними методами, а удеяких хворих самостійно зникали після зниження дози Глівеку. Змішані побічні дії, такі як плевральний випіт, набряк легенів і швидкезбільшення маси тіла, кваліфікувались як затримка рідини в тканинах. Дляусунення цих ускладнень тимчасово припиняють терапію Глівеком, застосовуютьдіуретики та інші допоміжні методи. В деяких випадках ці ускладнення можутьдосягати серйозних значень і навіть бути загрозливими для життя. Зафіксованоодин смертельний випадок у хворого з бластною кризою та комплексом такихклінічних порушень, як плевральний випіт, застійна серцева та ниркованедостатність. Не було виявлено особливих побічних явищ у педіатричнихклінічних дослідженнях.Дослідниками була визначена частота виникнення ускладнень: дуже часто(>1/10), часто (>1/100, <1/10), рідко (> 1/1000, < 1/100), дужерідко ( <1/1000). Рідко зустрічалися інфекційні захворювання – сепсис, пневмонія, герпеспростий, герпес оперізувальний, інфекції верхніх дихальних шляхів,гастроентерит. Система крові та лімфатична система: дуже часто - нейтропенія,тромбоцитопенія, анемія; часто - фебрильна нейтропенія, дуже рідко -панцитопенія.Порушення метаболізму: часто - анорексія, дуже рідко - дегідратація,гіперкальціємія, гіпокаліємія, пониження апетиту, підвищення апетиту,гіпофосфатемія.Психічні порушення зустрічались рідко у вигляді депресії, зниженнялібідо. Неврологічні порушення: дуже часто – головний біль, часто –запаморочення, порушення смаку, парестезії, порушення сну, дуже рідко –інсульт, непритомність, периферична нейропатія, сонливість, мігрень, порушенняпам’яті, гіпостезії, рідко - набряк мозку, збільшення внутрішньочерепноготиску.Офтальмологічні порушення: часто – кон'юнктивіт, сльозовиділення, рідко– подразнення очей, подвоєння, крововиливи в кон'юнктиву, сухість очей, набрякиповік, дуже рідко - макулярна едема, папілоедема, ретинальна геморагія. Слухові та вестибулярні порушення: рідко – сильні запаморочення,тинітус. Серцево-судинні порушення: рідко – серцева недостатність, набряклегенів, тахікардія, гематоми, гіпертензія, гіпотензія, гіперемія, охолодженнякінцівок. Порушення з боку легенів, грудної клітки та середостіння: часто –епістаксис, диспное, рідко – утруднене дихання, кашель, фаринголарингеальнийбіль. Шлунково-кишкові порушення: дуже часто – нудота, блювання, діарея,диспепсія, часто – біль у животі, здуття шлунка, метеоризм, запор, сухість уроті, рідко – шлунково-кишкові крововиливи, мелена, асцит, виразка шлунка,гастрит, гастроезофагальний рефлюкс, виразки в порожнині рота. Порушення з боку печінки та жовчовидільної системи: дуже часто –жовтуха, підвищення печінкових ферментів, гіпербілірубінемія. Шкіра та підшкірна клітковина: дуже часто – періорбітальні набряки,дерматит/ екзема /висипка, часто – набряк обличчя, набряк повік, свербіж,еритема, сухість шкіри, алопеція, нічна пітливість, рідко – петехії, підвищенепотовиділення, уртикарний висип, ушкодження нігтів, реакції фотосенсибілізації,пурпура, гіпотрихозис, хеліт, гіперпігментація, гіпопігментація, псоріаз,ексфоліативний дерматит; рідко - ангіоедема, синдром Стівенса - Джонсона. Кістково-м'язова система та сполучна тканина: дуже часто – м'язовіспазми та судоми, м'язово-скелетний біль, припухлість суглобів, рідко –ішіалгія. Нирки та сечовидільна система: рідко – ниркова недостатність, біль унирках, гематурія. Репродуктивна система та молочні залози: рідко – гінекомастія,збільшення молочних залоз, набряк мошонки, менорагія, біль у сосках молочнихзалоз, сексуальні дисфункції. Загальні порушення: дуже часто – затримка рідини, набряки, збільшеннямаси тіла, часто – пропасниця, стомлюваність, слабкість, озноб; рідко – сильненездужання, геморагії, підвищення лужної фосфатази, креатиніну, зниження маситіла, дуже рідко - анасарка. Відхилення лабораторних показників: цитопенія, нейтропенія татромбоцитопенія постійно спостерігались майже в усіх дослідженнях при отриманніхворими високих доз (> 750 мг/добу) препарату. Розвиток цитопеній такожчасто залежав від фази захворювання - у хворих з вперше діагностованою ХМЛцитопенія була частіше, ніж у хворих з іншими типами ХМЛ. Частота нейтропенійІІІ-ІУ ступеня (ANC < 1,0х109/л) і тромбоцитопеній (кількістьтромбоцитів < 50х109/л була в 4-6 разів вищою при бластній кризіта у фазі акселерації (58-62% і 42-58% для нейтропенії та тромбопенії відповідно)порівняно з вперше виявленою хронічною фазою ХМЛ (14% для нейтропенії і 7% длятромбопенії). При вперше виявленій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія ІУ ступеня(ANC <0,5х109/л) і тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <10х109/л) спостерігалась у 2% і < 1% хворих відповідно. Середнятривалість нейтропенії та тромбоцитопенії варіювала відповідно від 2 до 3 і від3 до 4 тижнів. Це явище вдавалось усунути шляхом лікування Глівеком. Рідкодоводилось відміняти лікування. Виражене підвищення рівня трансаміназ або білірубіну зустрічалось рідко(< 3% хворих) і звичайно контролювалось зниженням дози препарату аботимчасовим припиненням лікування (середня тривалість таких перерв становилаприблизно 1 тиждень). При змінах показників функції печінки лікування доводилосьприпиняти приблизно в 0,5% хворих. Проте один хворий у фазі акселерації помервід гострої печінкової недостатності; можливо, це було пов'язано із взаємодієюГлівеку з високою дозою парацетамолу. Негематологічні побічні реакції.У випадку виникнення тяжких негематологічних побічних явищ лікуваннятреба припинити до регулювання небажаного стану хворого. Крім того, требаоцінити ризик побічного явища та прийняти рішення щодо продовження лікування.При підвищенні рівня білірубіну в 3 рази над нормальними значеннями абопідвищенні печінкових трансаміназ у 5 разів від норми Глівек треба відмінити,доки рівень білірубіну та трансаміназ не буде перевищувати в 1,5 та 2,5 разавід норм цих показників відповідно. Лікування Глівеком також може бутипродовжено у зменшених дозах. Для дорослих доза потребує зменшення від 400 до300 мг або з 600 до 400 мг, у дітей - від 260 до 200 мг/м² на день або від340 до 260 мг/м².

Гематологічні побічні явища.Зменшення дозування відповідно до розвитку нейтропенії або тромбоцитопеніїрекомендовано згідно з таблицею: Хронічна фаза ХМЛ і ГІСТ (стартова доза 400 мг²) Абсолютна цифра нейтрофілів (ANC) < 1,0 x109/л і/або тромбоцитів < 50 x109/л Стоп Глівек до ANC => 1,5 x109/л та тромбоцитів => 75 x109/л. Продовжити лікування Глівеком у дозі 400 мг2. У випадку рецидиву ANC < 1,0 x109/л та/або тромбоцитів < 50 x109/л повторити крок 1 і відновити лікування у дозі 300 мг4. Фаза акселерації та бластний криз (стартова доза 600 мг3) 1ANC < 0,5 x109/л і/або тромбоцитів < 10 x109/л Перевірити зв’язок цитопенії з лейкемією (біопсія). У випадку зв’язку цитопенії з лейкемією зменшити дозу до 400 мг². Якщо цитопенія персистує протягом 2 тижнів, зменшити дозу до 300 мг4. Якщо цитопенія персистує протягом 4 тижнів та непов’язана з лейкемією, стоп Глівек до ANC => 1 x109/л і тромбоцити => 20 x109/л, потім зменшити дозу до 300 мг4. ANC = абсолютна цифра нейтрофілів. 1 виникла після 1 місяця лікування. 2 або 260 мг/м2 - у дітей. 3 або 34 3 або 340 мг/м2 - у дітей. 4 або 200 мг/м2 - у дітей.

Протипоказання. Гіперчутливість до активної речовини або ексципієнтів препарату.

Передозування. Дані щодо доз вище 800 мг обмежені. У випадкупередозування хворого треба обстежити та лікувати симптоматично.У хворого, який отримав дозу 1200 мг у бластному кризі протягом 6 діб,виявлені підвищення рівня креатиніну, розвиток асциту, підвищення печінковихтрансаміназ і рівня білірубіну. Терапія була перервана до зниження всіхпідвищених показників без специфічного лікування на 1 тиждень і відновлена удозі 400 мг без виникнення вищезазначених симптомів.

Особливостi застосування. Терапію препаратом повинен проводити лікар, який має досвід лікуванняхворих на ХМЛ або пацієнтів із злоякісними пухлинами строми органів травноготракту відповідно. Глівек слід приймати під час їди, запиваючи великоюсклянкою води, щоб звести до мінімуму ризик ураження травного тракту.Требазвернути увагу на застосування парацетамолу під час лікування Глівеком.Тривалістьдії Глівеку на організм може підвищуватись у разі порушення функції печінки,тому Глівек слід з обережністю призначати у пацієнтам з порушенням функціїпечінки та її недостатністю. Оскільки на цей час немає даних щодо клінічнихвипробувань Глівеку у пацієнтів з порушеною функцією печінки, ніякихспеціальних рекомендацій відносно підбору доз немає. Глівек не призначаютьпацієнтам з вираженою печінковою недостатністю, за винятком тих випадків, колице вкрай потрібно. У цьому випадку здійснюється нагляд за рівнями лейкоцитів іпечінкових ферментів.Випадкивираженої затримки рідини (плевральний випіт, набряк, легеневий набряк, асцит)спостерігалися приблизно в 1–2% пацієнтів, які приймали Глівек. Томурекомендується регулярно визначати масу тіла пацієнта. У разі непередбаченогошвидкого збільшення маси тіла слід пильно обстежити пацієнта і за необхідностівжити відповідних підтримуючих і терапевтичних заходів. Підчас терапії Глівеком необхідно регулярно проводити повний аналіз крові.Лікування Глівеком хворих на хронічний мієлолейкоз пов’язано з розвиткомнейтропенії і тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежитьвід стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше зустрічаєтьсяу хворих на ХМЛ у прискореній фазі або фазі бластного кризу, ніж у хворих наХМЛ у хронічній фазі. Лікування Глівеком можна припинити або зменшити дозу(див. “Спосіб застосування та дози”).У пацієнтів, які отримують Глівек, необхідно регулярноперевіряти функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза). Відхиленнялабораторних показників слід регулювати припиненням терапії Глівеком і/абозменшенням дози препарату.Глівекта його метаболіти не виводяться значною мірою нирками. Кліренс креатиніну, яквідомо, знижується залежно від віку, але вік істотно не впливає на кінетикуГлівеку. Однак, оскільки у пацієнтів з порушеною функцією нирок клінічнівипробування не проводилися, ніяких спеціальних рекомендації відносно підборудоз немає.

Печінкова недостатність. Оскільки іматиніб метаболізується головним чином упечінці, при порушенні її функції припускається посилення активності Глівеку,тому його слід з обережністю призначати пацієнтам з порушенням функції печінки.

Ниркова недостатність. Оскільки нирковий кліренс Глівеку незначний, упацієнтів з нирковою недостатністю зниження загального кліренсу організму неочікується. Однак при тяжкій нирковій недостатності рекомендується бутиобережними.

Пацієнти похилого віку. У пацієнтів похилого віку фармакокінетика Глівекупевною мірою не досліджувалася. У клінічних дослідженнях, які включали більше20% пацієнтів віком 65 років і старше, відмінностей у фармакокінетиціпрепарату, пов’язаних з віком, не спостерігалося. Тому спеціальні рекомендаціїщодо дозування препарату для осіб похилого віку не потрібні.

Вагітність.Немаєніяких даних щодо застосування Глівеку вагітними. Однак дослідження на тваринахпоказали токсичну дію на репродуктивну функцію, але потенційний ризик для плодане відомий. Глівек не слід застосовувати під час вагітності, якщо немаєособливої необхідності. Якщо ж він застосовується під час вагітності, пацієнтповинен бути поінформований про потенційний ризик для плода. Жінкам дітородноговіку рекомендується під час лікування застосовувати ефективні контрацептивнізасоби.

Лактація.Невідомо, чи виділяється Глівек в молоко людини. У тварин Глівек і/абойого метаболіти значною мірою виділяються в молоко. Тому жінки, які приймаютьГлівек, не повинні годувати груддю. Взаємодiяз iншими лiкарськими засобами. Лікарськізасоби, які можуть підвищувати концентрацію іматинібу в плазміСубстанції, які пригнічують активність ізоферменту CYP3A4цитохрому Р450 (наприклад кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин,кларитроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію Глівеку.Відмічалося істотне підвищення концентрації іматинібу (середнє значення Сmaxi AUC Глівеку підвищувалося на 26% і 40% відповідно) у здорових осіб, коли вінзастосовувався спільно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід бутиобережними при призначенні Глівеку спільно з інгібіторами класу CYP3A4. Лікарськізасоби, які можуть знижувати концентрацію іматинібу в плазміСубстанції, які є стимуляторами активності CYP3A4, можутьзбільшувати метаболізм і знижувати концентрацію іматинібу в плазмі. Присумісному застосуванні лікарські засоби, які стимулюють CYP3A4 (наприкладдексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал або звіробійзвичайний (hypericum perforatum), відомий також як St. John,s Wort),можуть послабляти дію Глівеку. Лікарськізасоби, концентрація яких може змінюватися під впливом ГлівекуІматиніб підвищує середнє значення Сmax i AUCсимвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 раза відповідно, що вказує напригнічення CYP3A4 іматинібом. Тому слід бути обережними, призначаючи Глівекодночасно із субстратами CYP3A4 з вузькою терапевтичною широтою (наприкладциклоспорином або пімозидом). Глівек може підвищувати концентрацію в плазміінших лікарських засобів, метаболізованих CYP3A4 (наприклад триазолобензодіазепінів,дигідропіридинів та інших блокаторів кальцієвих каналів, інгібіторівHMG-CoA-редуктази, наприклад статини тощо).Оскільки варфарин метаболізується CYP2С9, пацієнти, дляяких необхідні препарати, що знижують згортання крові, повинні приймати низькомолекулярнийабо стандартний гепарин. In vitro Глівек пригнічує активність ізоензиму CYP2D6 цитохрому Р450 вконцентраціях, які подібні до концентрацій, що впливають на активність CYP3A4.Тому системний вплив на субстрати CYP2D6 потенційно підвищується, якщо їхзастосовують разом з Глівеком. Хоч ніякі специфічні дослідження не проводилися,слід бути обережними.

Умови та термiн зберiгання. Зберігати при температурі не вище 300Св оригінальній упаковці. Препарат необхідно зберігати в недоступному для дітеймісці. Термін придатності - 2 роки.
а б в г д е ж з и й к л м н о п р с т у ф х ц ч ш ю я
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z