Загружается, подождите...

Ербітукс (Erbitux)


міжнародна назва: cetuximab;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий або злегка опалесціювальний,безбарвний або жовтуватий розчин, в якому допускається наявність видимихчасток;

склад: 1 мл розчину містить 2 мг цетуксимабу;допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію дигідрогенфосфат дигідрат,динатрію фосфат дигідрат, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні препарати, моноклональні антитіла.Код АТС L01ХС06.

Фармакологічні властивості.

ФармакодинамікаЦетуксимаб являє собою химерне моноклональне антитіло IgGl, спрямованепроти рецептора епідермального фактора росту (РЕФР).Сигнальні шляхи РЕФР залучені в контроль виживання клітини, в розвитокклітинного циклу, ангіогенез, міграцію клітин і клітинні інвазії/метастази.Цетуксимаб зв’язується з РЕФР з афінністю, яка приблизно в 5–10 разівперевищує таку, що характерна для ендогенних лігандів. Цетуксимаб блокуєзв’язування ендогенних лігандів РЕФР, що призводить до інгібування функційрецепторів. Далі він індукує інтерналізацію РЕФР, що може призводити донегативної регуляції рецептора. Цетуксимаб також сенсибілізує цитотоксичніімунні ефекторні клітини щодо експресуючих РЕФР пухлинних клітин (залежна відантитіл клітково-опосередкована цитотоксичність, ЗАКЦ).ФармакодинамічніефектиУ дослідах in vitro та in vivo цетуксимаб інгібує проліферацію ііндукує апоптоз пухлинних клітин людини, що експресують РЕФР. In vitroцетуксимаб інгібує продукцію ангіогенних факторів в пухлинних клітинах і блокуєміграцію ендотеліальних клітин. In vivo цетуксимаб інгібує продукціюангіогенних факторів в пухлинних клітинах і знижує активність неоваскуляризаціїі метастазування пухлин.ІмуногенністьПоява антихимерних антитіл у людини (ЛАХА) є результатом дії класухимерних антитіл. Сучасні дані з продуціювання ЛАХА обмежені. В ціломувимірювані титри ЛАХА виявляються у 4,9% вивчених хворих з частотами від 0% до8,5% в дослідах з подібними показаннями. На сьогодні відсутні чіткі дані пронейтралізуючу дію ЛАХА на цетуксимаб. Поява ЛАХА не корельована з розвиткомреакції гіперчутливості або іншими небажаними ефектами цетуксимабу.

ФармакокінетикаФармакокінетика цетуксимабу була вивчена припризначенні препарату в формі монотерапії або комбінації з супутньоюхіміотерапією, або радіаційною терапією в клінічних дослідженнях.Внутрішньовенні вливання цетуксимабу продемонстрували дозо-залежнуфармакокінетику при щотижневому введенні препарату дозами від 5 до 500 мг/м2площі поверхні тіла.При призначенні цетуксимабу початковою дозою 400 мг/м2площі поверхні тіла середній об’єм розподілу був приблизно еквівалентнимсудинній ділянці (2,9 л/м2 в діапазоні від 1,5 до 6,2 л/м2).Середнє значення Кмакс ( + стандартне відхилення) становило 185 + 55мікрограм в мл. Середній кліренс дорівнював відповідно 0,022 л/г/м2площі поверхні тіла. Цетуксимаб має тривалий період напіввиведення зі зміноюзначень в діапазоні від 70 до 100 годин у вказаній дозі.Сироваткові концентрації цетуксимабу досягалистабільних значень через три тижні монотерапевтичного застосування цетуксимабу.Середнє значення піку концентрації цетуксимабу становило 155,8 мікрограм на млчерез 3 тижні і 151,6 мікрограм в мл через 8 тижнів, в той же час відповіднесереднє значення знижених концентрацій складало 41,3 і 55,4 мікрограми в мл,відповідно. У дослідженнях з комбінованого призначення цетуксимабу зіринотеканом середнє значення зниження концентрації відповідало 50 мкг/мл через12 тижнів і 49,4 мкг/мл через 36 тижнів.Описані декілька шляхів, які можуть вносити свій вклад в метаболізмантитіл. Всі ці шляхи включають біодеградацію антитіл до більш дрібних молекул,тобто низькомолекулярних пептидів і амінокислот.Фармакокінетика у різних груп пацієнтівОб’єднаний аналіз усіх клінічних досліджень показав,що фармакокінетичні характеристики цетуксимабу не залежать від раси, статі,віку та стану нирок і печінки пацієнтів.На даний час в дослідженнях брали участь тільки хворі з адекватнимрівнем функціонування нирок і печінки (креатинін сироватки < в 1,5 рази,трансамінази < 5 разів і білірубин < в 1,5 рази верхньої межі норми).Доклінічні дані з безпекиШкірна токсичність була основним явищем,зареєстрованим в дослідженнях з вивчення токсичності хронічного введення препаратуу мавп Циномолгус, на значущому клінічному рівні. Цетуксимаб викликав у мавпважкі токсичні шкірні і летальні ускладнення при концентрації у 17 разів вищій,ніж у людини при використанні стандартних режимів.Доклінічні дані з генотоксичності і місцевоїпереносимості, одержані при випадковому введені препарату способами, відміннимивід вливань, не показують існування загрози для людини.Не проводилось формальних досліджень на тваринах зоцінки канцерогенного потенціалу цетуксимабу або з виявлення його впливу насамців і самок або його тератогенного потенціалу.Токсикологічні дослідження при одночасномупризначенні цетуксимабу і іринотекану також не проводились.На сьогодні відсутні доклінічні дані з впливу анти-РЕФР антитіл на загоюванняран. Однак на доклінічних моделях ран, що загоюються, було показано, щоРЕФР-селективні інгібітори тирозинкінази збільшують тривалість загоювання ран.

Показання для застосування.Препарат Ербітукс у комбінації з іринотеканомпризначають для лікування хворих з метастатичним раком прямої і ободовноїкишки, експресуючим рецептор епідермального фактора росту (РЕФР), у якихбезуспішним було застосування цитотоксичної терапії, що містить іринотекан.Ербітукс у комбінації з променевою терапією показаний при лікуваннілокальних форм сквамозного раку шкіри голови та шиї.

Спосіб застосування та дози.Рекомендується виконувати аналіз експресії РЕФР влабораторії, що має відповідний досвід, з використанням достовірних методівтестування.Ербітукс слід призначати під наглядом лікаря, що маєдосвід використання антинеопластичних лікарських препаратів. Під час інфузії іпротягом як мінімум однієї години після неї потрібен суворий контроль станухворого.Доступ до реанімаційного обладнання повинен бути гарантований.Перед першим вливанням пацієнтам слід призначатипремедикацію антигістамінними препаратами. Подібна премедикація рекомендованаперед кожним наступним вливанням. Ербітукс призначають один раз на тиждень. Першадоза становить 400 мг цетуксимабу на м2 поверхні тіла. В подальшомущотижнева доза дорівнює 250 мг/м2.Для першої дози рекомендований період вливаннястановить 120 хвилин. Для наступних щотижневих доз рекомендована тривалістьвливання становить 60 хвилин. Максимальна швидкість інфузії не повиннаперевищувати 10 мг/хв, що еквівалентно 5 мл/хв Ербітуксу 2 мг/мл.Колоректальний ракДля лікування метаститичного колоректального ракуЕрбітукс використовують у якості монотерапії, а також у комбінації з іринотеканом.Для визначення дози іринотекану, що призначаєтьсяодночасно, слід звертатися до інформації про даний лікарський препарат. Якправило, використовується така ж доза іринотекану, яка призначалась в останніхциклах попереднього курсу терапії, що містила іринотекан. Однак сліддодержуватись рекомендацій з модифікації доз іринотекану, викладених вінформації про цей лікарський препарат. Іринотекан не можна призначати раніше,ніж за 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.Рекомендується продовжувати лікування Ербітуксом дореєстрації прогресування основного захворювання.Ербітукс вводиться внутрішньовенно через лініюфільтрації з використанням інфузійного насоса, гравітаційної крапельної системиабо шприцевого насоса.Для першої дози рекомендований період вливаннястановить 120 хвилин. Для наступних щотижневих доз рекомендована тривалістьвливання становить 60 хвилин. Максимальна швидкість інфузії не повиннаперевищувати 5 мл/хв.Сквамозний рак шкіри голови та шиїПрепаратЕрбітукс призначається при лікуванні локальних форм сквамозного раку шкіриголови та шиї в комбінації з променевою терапією. Рекомендується призначатитерапію Ербітуксом за тиждень до початку променевої терапії і продовжувати докінця променевої терапії.Для лікування рецидивуючого та/або метастазуючого сквамозного ракуголови та шкіри Ербітукс використовують в якості монотерапії. Рекомендуєтьсяпродовжувати лікування Ербітуксом до реєстрації прогресування основногозахворювання.ІНСТРУКЦІЯ з використання і поводження з препаратомЕрбітукс можна вводити за допомогою гравітаційноїкрапельниці, інфузійного насоса або шприцевого поршня. Для вливання необхідновикористовувати окрему інфузійну лінію, а в кінці вливання лінію слід промитистерильним розчином хлориду натрію 9 мг/мл (0,9%) для ін’єкцій.Ербітукс являє собою безбарвний розчин, який можемістити білуваті аморфні частинки препарату. Ці частинки не впливають на якістьпрепарату. Тим не менше, розчин потрібно профільтрувати через внутрішній фільтрлінії з розміром пор у 0,2 мікрометра або 0,22 мікрометра під час введенняпрепарату.Ербітукс сумісний з:Поліетиленовими, етилвінілацетатними абополівінілхлоридними сумками;Поліетиленовими, етилвінілацетатними абополівінілхлоридними, полібутадієновими або поліуретановими інфузійниминаборами;Поліетерсульфоновими, поліамідними абополісульфоновими фільтрами ліній.При підготовці вливання особливої обережності сліддодержуватись для підтримання асептичних умов.Ербітукс слід готувати наступним чином:Фільтрація в лінії з інфузійним насосом абогравітаційною крапельницею: візьміть стерильний шприц (мінімум 50 мл) і надіньтена нього голку. Відберіть необхідну кількість цетуксимабу з флакона. Перенесітьцетуксимаб в стерильний контейнер або сумку, в якій створений вакуум. Повторітьпроцедуру до одержання розрахованого об’єму. Встановіть відповідний лінійнийфільтр в інфузійну лінію і змочіть його Ербітуксом перед початком вливання.Використовуйте для введення гравітаційну крапельницю або інфузійний насос.Встановіть і контролюйте швидкість введення залежно від вказівок.Фільтрація в лінії зі шприцевим насосом:візьміть стерильний шприц (мінімум 50 мл) і надіньтена нього голку. Відберіть необхідну кількість цетуксимабу з флакона. Знімітьголку і встановіть шприц в шприцевий насос. Візьміть відповідний лінійнийфільтр і під’єднайте його до набору для вливання. Під’єднайте інфузійну лініюдо шприца. Встановіть і контролюйте швидкість введення у відповідності звказівками і починайте вливання після змочування лінії Ербітуксом. Повторіть цюпроцедуру до повного вливання всього розрахованого об’єму.Фільтри можуть закупорюватись під час інфузії. Якщостає очевидним, що фільтр забився, його потрібно змінити.Хімічна і біохімічна стабільність в застосуваннібула продемонстрована протягом 20 годин при 25°С.Ербітукс немістить антибактеріальних консервантів або бактеріостатичних компонентів. Змікробіологічної точки зору, даний препарат слід використовувати негайно післявідкриття. Якщо препарат не був використаний одразу, час і умови зберіганняготового до застосування препарату перед застосуванням залежать від користувачаі, в нормі, не повинні перевищувати 24 години при температурі 2–8°С, завинятком тих випадків, коли розкриття упаковки виконується в контрольованих істабільних асептичних умовах.

Побічна дія.Небажані ефекти, описані в даному розділі,відносяться до цетуксимабу. Дані про те, що іринотекан впливає на профіль безпекицетуксимабу і навпаки, відсутні. При комбінованому застосуванні з іринотеканомнебажані ефекти доповнювались такими, що є очікуваними при призначеннііринотекану (такі як діарея 72%, нудота 55%, блювання 41%, мукозити, тобтостоматити 26%, лихоманка 33%, лейкопенія 25%, облисіння 22%). Таким чином,також слід ознайомитись з інформацією про іринотекан.В цілому, клінічно значущих відмінностей між людьмиз різною статтю не виявилось.У комбінації з місцевою променевою терапією головита шиї додатково відзначаються небажані ефекти, властиві променевій терапії(стоматити, променеві дерматити, дисфагія, лейкопенія, в основному представленалімфоцитопенією). В рандомізованих клінічних дослідженнях за участю 424пацієнтів відзначались дещо частіші мукозити та променеві дерматити, ніж упацієнтів, які отримували лише променеву терапію. Диспное може розвинутисьпротягом короткого часу після введення цетуксимабу, як частина реакціїгіперчутливості, але подібні випадки також описувались і після декількох тижнівтерапії, що, можливо, було пов’язано з основним захворюванням. Ризик виникненнядиспное, яке може бути тяжким і тривалим, існує для хворих старшого віку, зізниженним функціональним статусом і з легеневими захворюваннями в анамнезі.Якщо у хворого розвивається диспное під час курсузастосування цетуксимабу, рекомендується, відповідно, дослідити його на предметвиявлення ознак прогресуючих захворювань легень. Були описані окремі випадкиінтерстиціальних легеневих захворювань, для яких не було виявлено причиноювзаємозв’язок із застосуванням цетуксимабу.Шкірні реакціїЯкщо у хворого виявляються важкі шкірні реакції (3ступінь; НІР-ЗКТ), застосування цетуксимабу необхідно перервати. Поновленнятерапії допускається тільки у випадку зниження реакції до 2 ступеня.Якщо важкі шкірні реакції виникають вперше,лікування можна поновити без зміни рівня дози.При вторинному або третинному розвитку тяжкихшкірних реакцій застосування цетуксимабу знову необхідно перервати. Терапіюможна поновити на більш низькому дозовому рівні (200 мг/м2 поверхнітіла після другого виникнення реакції і 150 мг/м2 – після третього),якщо реакція знизилась до 2 ступеня.Якщо тяжкі шкірні реакції розвиваються в четвертийраз або не знижуються до 2 ступеня вираженості, необхідно перервати терапію зостаточним припиненням застосування цетуксимабу.Донині були досліджені тільки хворі з адекватнимрівнем функціонування нирок і печінки (відносно верхньої межі норми:сироватковий креатинін < в 1,5 рази, трансамінази < в 5 разів ібілірубіну < в 1,5 рази).Застосування цетуксимабу не вивчалось у хворих знаступними, одним або більше, параметрами:гемоглобін < 9 г/дл;число лейкоцитів < 3 000/мм3;абсолютне число нейтрофілів < 1 500/ мм3;число тромбоцитів < 100 000/ мм3.Порушення з боку імунної системиЧасті (>1/100, <1/10)Приблизно у 5% хворих під час застосуванняцетуксимабу могли розвиватися реакції гіперчутливості; приблизно половина цихреакцій були тяжкими.У переліку легких або помірних реакцій (1 або 2ступеня) входять такі симптоми, як гарячка, озноб, нудота, висип або диспное.Важкі реакції гіперчутливості (3 або 4 ступеня) зазвичай розвиваються під часпершої інфузії цетуксимабу або протягом 1 години після неї. Симптоми включаютьшвидкий розвиток обструкції дихальних шляхів (бронхоспазм, стридор, хрипоту,утруднення при розмові), уртикарії і/або гіпотензії.Порушення з боку очейЧасті (>1/10)Розвиток кон’юнктивітів можна очікувати приблизно у5% хворих.Респіраторні, торакальні і медіастенальні порушенняДуже часті (>1/10)Диспное описано у 25% хворих на останній стадії ракупрямої і ободовної кишки. Підвищення частоти виникнення диспное (іноді важкого)спостерігалось у хворих літнього віку, у пацієнтів зі зниженням функціональногостатусу або діагнозом легеневих захворювань, що раніше існував.Порушення з боку шкіри і підшкірних тканинДуже часті (>1/10)Шкірні реакції можуть розвиватися більш ніж у 80%пацієнтів; приблизно 15% зареєстрованих реакцій – тяжкі. Як правило, вонипредставлені в формі акнеподібного висипу і/або не так часто у формі порушеньзі сторони нігтів (наприклад, пароніхія). Більшість шкірних реакційрозвиваються протягом першого тижня терапії. Як правило, вони зникають з часомбез наслідків після переривання лікування, якщо враховуються зміни в режимідозування. У відповідності з НІР-ЗКТ, шкірні реакції II ступеняхарактеризуються висипами, що займають приблизно 50% поверхні тіла, в той часяк реакції III ступеня займають також 50% або більшу площу поверхні тіла.

Протипоказання.Ербітукс протипоканий пацієнтам з відомою тяжкою(III або IV ступеня) гіперчутливістю до цетуксимабу.

Передозування.Випадки передозування не описані. Однак на даний час відсутній досвідзастосування одиничних доз, які б перевищували 500 мг/м2 поверхнітіла.

Особливості застосування.Реакції гіперчутливостіЯкщо у хворого виявляється реакція гіперчутливостілегкого або помірного ступеня (I або II ступінь; Національний інститут раку в США– Загальні критерії токсичності, НІР-ЗКТ), можна зменшити швидкість інфузії.Рекомендується підтримувати подібну низьку швидкість вливання у всіх наступнихінфузіях.У хворих, що одержували цетуксимаб, були описанітяжкі реакції гіперчутливості (III або IV ступеня). Зазвичай симптомипроявляються під час першої інфузії і протягом 1 години після її закінчення,але могли виявлятися і через декілька годин. Рекомендується попереджуватихворих про можливість подібної пізньої маніфестації симптомів і наставляти їхна необхідність контактування зі своїм лікарем у випадку виникнення симптомівгіперчутливості. Розвиток важких реакцій гіперчутливості потребує негайного іостаточного припинення лікування цетуксимабом і може потягнути за собоюнеобхідність надання невідкладної медичної допомоги.Донині часу застосування препарату було вивченотільки у хворих з адекватним рівнем функціонування нирок і печінки.Цетуксимаб не досліджували на окремих хворих зраніше діагностованими гематологічними порушеннями.Необхідність оптимізації дози у вибірці пацієнтівлітнього віку відсутня, але досвід застосування препарату обмежений в групіосіб віком 75 років і старше.Спеціальну увагу слід приділяти хворим зі зниженимфункціональним статусом і відомим діагнозом серцево-легеневих захворювань.Не була вивчена безпека і ефективність цетуксимабу упедіатричних хворих.Відомі обмежені дані про застосування цетуксимабу вкомбінації з радіаційною терапією при захворюванні на рак прямої і ободовноїкишки.Вагітність і лактаціяРецептор епідермального фактора росту (РЕФР)залучається в розвиток плода, а відносно інших антитіл IgGl було встановлено,що вони здатні долати плацентарний бар’єр. Дані щодо застосування препарату увагітних жінок або у жінок в період лактації, відсутні. Рекомендуєтьсяпризначати цетуксимаб під час вагітності тільки у тому випадку, коли потенційнакористь перевищує ризик для плода.Жінкам не рекомендується годувати груддю під часлікування цетуксимабом і протягом 1 місяця після останньої дози, оскільки невідомо,чи екскретується цетуксимаб в грудне молоко.Вплив на здатність керувати автомобілем і технікоюДослідження щодо впливу препарату на здатність керування технікою непроводились. Якщо хворий відзначає пов’язані з лікуванням симптоми, що торкаютьсяйого здатності до концентрації і реакції, рекомендується відмовитись відкерування автомобілем та технікою до зникнення виявлених ефектів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.Дані про те, що іринотекан впливає на профільбезпеки Ербітуксу і навпаки, відсутні.Формальне дослідження зі взаємодії показало, щофармакокінетичні характеристики цетуксимабу не змінюються при одночасномупризначенні одиничних доз іринотекану (350 мг/м2 площі поверхнітіла). Також не змінювалась фармакокінетика іринотекану при одночасномузастосуванні цетуксимабу.Інших формальних досліджень зі взаємодії цетуксимабуу людини не проводилось.У відсутності даних з досліджень по сумісностізабороняється змішувати даний лікарський препарат з іншими лікарськимипрепаратами.Необхідно використовувати окремі лінії для вливань.

Умови та термін зберігання.Зберігати у недоступному для дітей місці.Зберігати в холодильнику при температурі від 2 ºС до 8 ºС.НЕ ЗАМОРОЖУВАТИ.Встановлена стабільність препарату Ербітукс 2 мг/млпісля відкриття флакона – 20 годин при температурі 25°С.Ербітукс не містить антимікробних консервантів ібактеріостатичних агентів. Рекомендується використати препарат негайно післявідкриття флакона.У випадку невикористання препарату негайно після відкриття допускаєтьсязберігання протягом не більше 24 годин при температурі від 2 ºС до 8ºС (на розсуд споживача).Термін придатності – 2 роки.
а б в г д е ж з и й к л м н о п р с т у ф х ц ч ш ю я
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z