Загружается, подождите...

Еменд (Emend)


міжнародна тахімічна назви: апрепітант;5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-біс(трифторметил)феніл]етокси]-3-(4-фторфеніл)-4-морфолініл]метил]-1,2-дигідро-3Н-1,2,4-триазол-3-он;

основні фізико-хімічні властивості:капсули по 80 мг: тверда желатинова капсула № 2 з непрозорою кришечкоюбілого кольору і непрозорим корпусом білого кольору, з написами “461” і “80mg”, нанесеним чорним чорнилом;капсули по 125 мг: тверда желатинова капсула № 1 з непрозорою кришечкоюрожевого кольору і непрозорим корпусом білого кольору, з написами “462” і “125mg”, нанесеним чорним чорнилом;

склад: 1 капсула містить 80 мг або 125 мгапрепітанту;допоміжніречовини: сахароза, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, натріюлаурилсульфат. Оболонка капсули– желатин, титану діоксид. Оболонка капсулипо 125 мг містить також червоний оксид заліза та жовтий оксид заліза.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Протиблювотні та перешкоджаючі нудоті засоби. Код АТС А04А.

Фармакологічні властивості.ФармакодинамікаАпрепітант єселективним антагоністом рецепторів нейрокініну (NK1) з високимступенем спорідненості з речовиною Р людини (речовина Р-нейропептид із сімействатахікінінів). Додаткові скринінгові дослідження показали, що апрепітант бувпринаймні у 3000 разів селективніший відносно рецепторів NK1, ніжвідносно іншого ферменту, переносника, йонного каналу і локалізації рецепторів,включаючи допамінові і серотонінові рецептори, які є об’єктами для проведенняCINV-терапії.Антагоністи NK1-рецепторівунаслідок дії на центральну нервову систему гальмують блювотний рефлекс,спричинений цитотоксичними хіміотерапевтичними препаратами, такими якцисплатин. У доклінічних дослідженнях і дослідженнях Томографії Позитронноїемісії (PET) людини із застосуванням апрепітанту було показано, що він проникаєв мозок і зв’язується з NK1-рецепторами мозку. Дія апрепітанту нацентральну нервову систему досить тривала, він пригнічує гостру і уповільненуфазу блювотного рефлексу, спричиненого цисплатином, і збільшує протиблювотнуактивність антагоніста 5НТ3-рецепторів ондансетрону ікортикостероїду дексаметазону.ФармакокінетикаАбсорбціяСередня абсолютнабіодоступність апрепітанту після застосування внутрішньо становить майже60-65%, а час досягнення максимальної концентрації (Сmax) препаратув плазмі крові становить приблизно 4 години (Тmax). Пероральнезастосування капсули під час стандартного сніданку не має клінічно значущоговпливу на біодоступність апрепітанту. Фармакокінетичніпараметри апрепітанту не мають лінійної залежності від клінічного діапазонудоз. У здорових молодих людей підвищення було на 26% більше, ніж дозапропорційна разовим дозам від 80 мг до 125 мг, які призначалися на повнийшлунок. Післяперорального застосування Еменду®в разовій дозі 125 мг у 1-й день і 80 мг одинраз на добу на 2-й і 3-й день AUC0-24 становила близько 19,5 мкг·год/мл і 20,1 мкг· год/мл у 1-й і 3-й день відповідно. Сmax 1,5мкг/мл і 1,4 мкг/мл досягалася приблизно через 4 години (Тmax) у 1-йі на 3-й день відповідно. РозподілАпрепітант більшніж на 95% зв’язується з білками плазми. Середня геометрична величина уявногооб’єму розподілу при стаціонарному стані (Vdss) у людини становитьмайже 66 л.Апрепітантпроникає крізь плаценту у щурів і крізь гематоенцефалічний бар’єр у щурів ітхорів. Дослідження РЕТ у людей показують, що апрепітант проникає крізьгематоенцефалічний бар’єр.МетаболізмОсновна частинаапрепітанту піддається метаболізму. У здорових молодих осіб апрепітантвідповідає майже за 24% радіоактивності в плазмі протягом 72 годин післяприйому разової пероральної дози 300 мг [14С]-апрепітанту, що вказуєна наявність метаболітів у плазмі. Сім метаболітів апрепітанту, які єслабоактивними, ідентифіковані в плазмі людини. Метаболізм апрепітантувідбувається насамперед шляхом окислення в тетрагідрооксаліновому кільці і йогобокових ланцюгах. Дослідження in vitro із застосуванням мікросом печінки людинипоказали, що апрепітант метаболізується перш за все системою CYP3A4, незначноюмірою - системою CYP1A2 і CYP2С19 і не метаболізується системами CYP2D6, CYP2С9і CYP2Е1.Елімінація Апрепітантвиводиться перш за все шляхом метаболізму; апрепітант не виводиться через нирки.Після прийому разової пероральної дози 300 мг [14С]-апрепітантуздоровими особами, 5% радіоактивності виявляється в сечі і 86% - у фекаліях. Кліренсапрепітанту із плазми варіює приблизно від 60 до 84 мл/хв. Кінцевий періоднапіввиведення триває приблизно від 9 до 13 годин.ПечінкованедостатністьЕменд® добрепереносився пацієнтами з м’якою і помірною печінковою недостатністю. Післязастосування Еменду® в разовій дозі 125 мг у 1-й день і 80 мг один раз на добув 2-й і 3-й день у пацієнтів з м’якою печінковою недостатністю AUС0-24ч -апрепітанту була на 11% менша у 1-й день і на 36% менша на 3-й день упорівнянні з такою у здорових суб’єктів, які приймали препарат за такою жсхемою. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалоюChild-Pugh) AUС0-24ч - апрепітанту була на 10% більша у 1-й день іна 18% більша на 3-й день, у порівнянні з такою у здорових суб’єктів, якіприймали препарат за такою ж схемою. Ці відмінності в AUС0-24ч невважалися клінічно значущими, тому немає необхідності змінювати режим дозуванняЕменду®для пацієнтів з м’якою і помірною печінковою недостатністю. Клінічні іфармакокінетичні дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (>9балів за шкалою Child-Pugh) відсутні.НиркованедостатністьРазова доза Еменду®240 мг призначалася пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (CrCl < 30мл/хв) і пацієнтам з нирковим захворюванням останньої стадії (ESRD), якіпотребують гемодіалізу. У пацієнтів зтяжкою нирковою недостатністю AUС0-¥ загальної кількостіапрепітанту (не зв’язаного і зв’язаного з білками) зменшувалася на 21%, а Сmaxзменшувалася на 32%, відносно здорових суб’єктів. У пацієнтівз нирковим захворюванням останньої стадії (ESRD), які перебувають нагемодіалізі, AUС0-¥ загальної кількості апрепітанту зменшуваласяна 42%, а Сmax - на 32%. Через незначне зв’язуванняапрепітанту з білками плазми у пацієнтів із захворюванням нирок AUСфармакологічно активного незв’язаного препарату не зазнавала значного впливу упацієнтів з нирковою недостатністю у порівнянні з такою у здорових суб’єктів.Гемодіаліз, який проводився через 4 або 48 годин після прийому дози, значноюмірою не впливав на фармакокінетику апрепітанту; менше 0,2% дози було виявленов діалізаті. Немаєнеобхідності змінювати режим дозування Еменду® для пацієнтів з тяжкою нирковоюнедостатністю та пацієнтів з нирковим захворюванням останньої стадії (ESRD),які перебувають на гемодіалізі.

Показання для застосування. У комбінації зіншими протиблювотними засобами для запобігання гострим і уповільненим нападамнудоти та блювання, спричиненим початковим і повторними курсамивисокоеметогенної протиракової хіміотерапії, включаючи високі дози цисплатину.

Спосіб застосування та дози. Еменд®застосовують протягом 3 днів як частину схеми, що включає кортикостероїд іантагоніст 5-НТ3 . Рекомендованадоза Еменду® – 125 мг внутрішньо за 1 годину до хіміотерапії (в 1-й день) і 80мг один раз на добу вранці на 2-й і 3-й день. У клінічнихдослідженнях була використана така схема лікування: 1-й день 2-й день 3-й день 4-й день Еменд®* 125 мг 80 мг 80 мг - Дексаметазон** 12 мг per os 8 мг per os 8 мг per os 8 мг per os Ондансетрон+ 32 мг IV - - - * Еменд® призначавсяперорально за 1 годину до хіміотерапії в 1-й день і вранці на 2-й і 3-й день. ** Дексаметазонпризначався за 30 хвилин до хіміотерапії в 1-й день і вранці на 2-й деньпротягом 4 днів. Доза дексаметазону була обрана, враховуючи взаємодію препаратів.+ Ондансетрон призначався за 30 хвилин дохіміотерапії в 1-й день. Еменд® можнаприймати незалежно від прийому їжі. Для осіб похилоговіку коригування дози не потрібно. Підбір дози не залежить від статі і раси.Для хворих зтяжкою нирковою недостатністю (рівень креатиніну < 30 мл/хв) або дляпацієнтів з кінцевою фазою захворювання нирок, які знаходяться на гемодіалізі,коригування дози не потрібно. Для пацієнтів зіслабкою і помірною печінковою недостатністю (5-9 балів за шкалою Child-Pugh)коригування дози не потрібно.

Побічна дія. У пацієнтів, якілікувалися за схемою прийому апрепітанту, найчастіше виникали такі несприятливіефекти, зумовлені прийомом препарату: гикавка (4,6%), астенія/стомленість(2,9%), підвищення рівня ALT (2,8%), закреп (2,2%), головний біль (2,2%),анорексія (2,0%).Нижченаведенінесприятливі ефекти, зумовлені прийомом препарату, спостерігались у пацієнтів,які лікувалися за схемою прийому апрепітанту, і виникали частіше, ніж пристандартній терапії.[Часто(>1/100, < 1/10). Рідко (>1/1000, < 1/100)] Порушення з бокулімфатичної системи та кровіРідко: анемія.Порушення обмінуречовин і харчуванняЧасто: анорексія.Рідко: збільшеннямаси тіла. Психічні розлади:Рідко:дезорієнтація, ейфорія. Порушення з боку нервовоїсистемиЧасто: головнийбіль. Рідко:запаморочення, порушення сну.Порушення з бокуочейРідко:кон’юнктивіти.Порушення слуху івестибулярного апаратуРідко: шум увухах.Серцеві порушенняРідко:брадикардія.Порушення з бокудихальної, торакальної системи та середостінняРідко: фарингіт.Порушення з бокушлунково-кишкового трактуЧасто: запор,діарея, диспепсія. Рідко: нудота,кислотний рефлюкс, дисгевзія, дискомфорт в епігастрію, стійкий запор,гастроезофагеальний рефлюкс, перфорація виразки 12-палої кишки, блювання.Порушення з бокушкіри та підшкірної тканиниРідко: висип,акне, фоточутливість.Порушення з бокусечовидільної ситемиРідко: поліурія.Загальніпорушення Часто: гикавка,астенія/стомленість.Рідко:абдомінальний біль, набряк, приплив крові до обличчя, чхання.ЛабораторніпоказникиЧасто: підвищеннярівня ALT та AST.Рідко: підвищеннярівня лужної фосфатази, гіперглікемія, мікроскопічна гематурія, гіпонатріємія.Характер несприятливихявищ, які виникали при багатократних циклах (до 6 циклів) хіміотерапії, булиподібними до тих, що спостерігалися в 1-му циклі. В інших клінічнихдослідженнях повідомлялося про окремі випадки тяжких побічних ефектів.Повідомлялося про синдром Стівенса - Джонсона у пацієнта, який отримувавапрепітант і протиракову хіміотерапію в іншому дослідженні симптомів нудоти іблювання, спричинених хіміотерапією (CINV). Повідомлялось також проангіоневротичний набряк і кропив’янку у пацієнта, який отримував апрепітант вдослідженні, де симптоми нудоти і блювання не були спричинені хіміотерапією(non-CINV).

Протипоказання. Еменд®протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до будь-якого компонента препарату. Еменд® не слідзастосовувати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом і цизапридом.Пригнічення ізоферменту 3А4 системи цитохрому Р450 (CYP3A4) апрепітантом можепризводити до підвищення концентрацій цих препаратів в плазмі, що можеспричинити тяжкі або загрозливі для життя реакції (див. “Взаємодія з іншимилікарськими засобами”).

Передозування. Спеціальнаінформація щодо лікування передозування Еменду® відсутня. У разі передозуванняслід припинити прийом Еменду® і призначити загальну підтримуючу терапію, атакож забезпечити моніторинг. Із-за протиблювотної активності апрепітанту,препарати, що викликають блювання, будуть неефективними. Апрепітант неможе бути видалений шляхом гемодіалізу.

Особливості застосування. Еменд® слід з обережністюзастосовувати у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що перш завсе метаболізуються системою CYP3A4; деякі хіміотерапевтичні засобиметаболізуються системою CYP3A4. Суміснезастосування Еменду® з варфарином призводить до зменшення протромбінового часу,як повідомлялося International Normalized Ratio (INR). У пацієнтів, якіпостійно приймають варфарин, необхідно пильно контролювати протромбіновий час(INR), щоб встановити і підтримувати необхідну дозу варфарину, після завершення3-денної схеми прийому Еменду® з кожним циклом хіміотерапії (див. “Взаємодія зіншими лікарськими засобами”). Ефективністьпероральних контрацептивів під час сумісного застосування з Емендом® може бутизнижена. Хоча 3-денна схема прийому Еменду® сумісно з пероральнимиконтрацептивами не досліджувалася, необхідно застосовувати альтернативні івідомі методи контрацепції (див. “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”). Вагітність і період лактаціїАдекватні і добреконтрольовані дослідження у вагітних не проводилися. Тому Еменд® можезастосовуватися під час вагітності лише тоді, коли потенційна користь відзастосування препарату перевищує можливий ризик для матері і плода. Апрепітантвиділяється в молоко лактуючих щурів. Невідомо, чи виділяється цей препарат вмолоко людини. Оскільки багато препаратів виділяються в молоко людини івнаслідок можливого виникнення побічних ефектів у немовлят, пов’язаних зприйомом Еменду® матір’ю, слід прийняти рішення про припинення годування груддюабо про відміну препарату, беручи до уваги важливість останнього для матері. Застосування в педіатріїїБезпека іефективність застосування Еменду® для лікування дітей не встановлені. Застосування длялікування осіб похилого вікуУ клінічнихдослідженнях безпека і ефективність застосування Еменду® для лікування осібпохилого віку (=> 65 років) не відрізнялася від таких у більш молодихпацієнтів (< 65 років). Для осіб похилого віку коригування дози не потрібно.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Апрепітант є субстратом,помірно діючим інгібітором і індуктором CYP3A4. Апрепітант є також індукторомCYP2С9.Вплив апрепітантуна фармакокінетику інших лікарських засобів Як помірно діючийінгібітор CYP3A4 апрепітант при сумісному застосуванні з лікарськими засобами,що метаболізуються системою CYP3A4, може підвищувати їх концентрації в плазмі.Еменд® не слідзастосовувати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом та цизапридом. Апрепітант можестимулювати метаболізм S(-) варфарину, який метаболізується системою CYP2С9.Сумісне застосування Еменду® з препаратами, що, як відомо, метаболізуютьсясистемою CYP2С9, може призводити до зниження концентрацій цих препаратів вплазмі. Малоймовірно, щоЕменд® взаємодіє з препаратами, які є субстратами для транспорту Р-глікопротеїду,що було продемонстровано відсутністю взаємодії Еменду® з дигоксином уклінічному дослідженні взаємодії лікарських засобів. Антагоністи 5-NT3.У клінічнихдослідженнях взаємодії лікарських засобів апрепітант не виявляв клінічнозначущих ефектів на фармакокінетику ондансетрону або гранісетрону.Кортикостероїди.Дексаметазон. Призастосуванні Еменду® за схемою в дозі 125 мг сумісно з дексаметазоном, якийпризначався перорально в дозі 20 мг в 1-й день, і при застосуванні Еменду® вдозі 80 мг на добу сумісно з дексаметазоном (8 мг) на 2-й день протягом 5 днів,площа під кривою залежності “концентрація від часу” (AUC) дексаметазону,субстрату CYP3A4 підвищувалася у 2,2 рази в 1-й день і 5-й. При сумісномузастосуванні з Емендом® звичайні пероральні дози дексаметазону повинні бутизменшені майже на 50%, для досягнення ефекту дексаметазону подібного до такого,коли він застосовується окремо без Еменду®. Добова доза дексаметазону, якийзастосовувався в клінічних дослідженнях з Емендом®, відображає майже 50%зменшення дози дексаметазону (див. “Спосіб застосування та дози”).Метилпреднізолон.При сумісному застосуванні Еменду® за схемою - 125 мг у 1-й день і 80 мг надобу на 2-й і 3-й день, і метилпреднізолону внутрішньовенно в дозі 125 мг в 1-йдень і перорально в дозі 40 мг на 2-й і 3-й день AUC метилпреднізолону,субстрату CYP3A4 підвищувалася у 1,3 рази в 1-й день і в 2,5 рази на 3-й день.При сумісному застосуванні з Емендом® звичайна внутрішньовенна дозаметилпреднізолону повинна бути зменшена майже на 25%, а звичайна пероральнадоза – майже на 50%, щоб досягти ефекту метилпреднізолону подібного до такого,коли він застосовується без Еменду®. Хіміотерапевтичні засоб. У клінічних дослідженнях Еменд® призначався зхіміотерапевтичними засобами, які головним чином метаболізуються системоюCYP3A4: етопозидом, вінорельбіном, доцетакселом і паклітакселом. Дози цихпрепаратів не були встановлені з урахуванням можливої взаємодії лікарськихзасобів. Однак, рекомендується дотримуватися обережності і проводити додатковиймоніторинг у пацієнтів, які отримують такі препарати (див. “Особливостізастосування”).Варфарин. Разовадоза Еменду® 125 мг призначалася в 1-й день і 80 мг на добу на 2-й і 3-й деньздоровим суб’єктам, які постійно приймали варфарин. Хоча ніякого впливу Еменду®на AUC R(+) або S(-) варфарину в плазмі на 3-й день не спостерігалося, маломісце 34% зменшення концентрації S(-) варфарину, яке супроводжувалосязменшенням протромбінового часу на 14% (як повідомлялося InternationalNormalized Ratio або INR) через 5 днів після завершення терапії Емендом®. Упацієнтів, які постійно приймають варфарин, слід пильно контролюватипротромбіновий час, щоб встановити і підтримувати необхідну дозу варфарину,після завершення 3-денної схеми прийому Еменду® у кожному хіміотерапевтичномуциклі. Пероральніконтрацептиви. При сумісному застосуванні апрепітанту один раз на добу протягом14 днів у вигляді 100-мг капсули з пероральним контрацептивом, що містить 35мкг етинілестрадіолу і 1 мг норетиндрону, AUC етинілестрадіолу зменшувалася на43%, а AUC норетиндрону – на 8%; тому ефективність пероральних контрацептивівпри сумісному застосуванні з Емендом® може бути знижена. Хоча 3-денна схемаприйому Еменду® сумісно з пероральними контрацептивами не досліджувалася,необхідно застосовувати альтернативні або підтримуючі методи контрацепції.Мідазолам.Присумісному застосуванніЕменду® за схемою – 125 мг у 1-й день і 80мг/добу на 2-й день протягом 5 днів, з мідазоламом у разовій дозі 2 мгвнутрішньо в 1-й і 5-й день, підвищувалася AUC мідазоламу, чутливого субстратуCYP3A4, у 2,3 рази – в 1-й день і в 3,3. рази - на 5-й день. Слід враховуватиможливі ефекти підвищених плазмових концентрацій мідазоламу або іншихбензодіазепінів, які метаболізуються системою CYP3A4 (альпразолам, тріазолам),при сумісному застосуванні цих препаратів з Емендом®. Вплив іншихпрепаратів на фармакокінетику апрепітантуАпрепітант єсубстратом для CYP3A4; тому сумісне застосування Еменду® з препаратами, якіпригнічують активність CYP3A4, може призводити до підвищення концентраційапрепітанту в плазмі. Тому до сумісного застосування Еменду® з сильнодіючимиінгібіторами CYP3A4 (наприклад, з кетоконазолом) слід підходити з обережністю;але сумісне застосування Еменду® з помірнодіючими інгібіторами CYP3A4 (наприклад,з дилтіаземом) не призводить до клінічно значущих змін концентрації апрепітантув плазмі. Апрепітант єсубстратом для CYP3A4, тому сумісне застосування Еменду®з препаратами, якісильно стимулюють активність CYP3A4 (наприклад рифампін), може призводити дозниження концентрацій апрепітанту в плазмі, що в результаті може призвести дозниження ефективності Еменду®.Кетоконазол.Призастосуванні Еменду® в разовій дозі 125 мг на 5-й день 10-денної схемилікування, яка включає 400 мг на добу кетоконазолу, сильнодіючого інгібітораCYP3A4, AUC апрепітанту підвищувалася майже в 5 разів, а кінцевий періоднапіввиведення апрепітанту з плазми збільшувався майже у 3 рази. До сумісногозастосування Еменду® із сильнодіючими інгібіторами CYP3A4 слід підходити з обережністю.Рифампін. Призастосуванні Еменду® в разовій дозі 375 мг на 9-й день 14-денної схемилікування, яка включає 600 мг на добу рифампіну, сильнодіючого індуктораCYP3A4, AUC апрепітанта знижувалася майже в 11 разів, а середній кінцевийперіод напіввиведення апрепітанта з плазми зменшувався майже у 3 рази. Суміснезастосування Еменду® з препаратами, які стимулюють активність CYP3A4, можепризводити до зниження концентрації апрепітанту в плазмі і зменшенняефективності Еменду®.Інші видивзаємодіїДилтіазем.Ухворих на м’яку і помірну гіпертензію, застосування апрепітанту 1 раз на добу увигляді таблетки, яка відповідає капсулі по 230 мг, з дилтіаземом у дозі 120 мг3 рази на добу протягом 5 днів призводило до підвищення AUC апрепітанту у 2рази і одночасного підвищення AUC дилтіазему в 1,7 рази. Ці фармакокінетичніефекти не призводили до клінічно значущих змін в ЕКГ, частоти серцевихскорочень, артеріального тиску, крім змін, спричинених самим дилтіаземом. Пароксетин.Сумісне застосування апрепітанту 1 раз на добу у вигляді таблетки, якавідповідає капсулі по 85 мг або 170 мг, з пароксетином у дозі 20 мг 1 раз надобу призводило до зниження AUC апрепітанту і пароксетину майже на 25%, а Сmax- майже на 20%.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі нижче 30°С в недоступному для дітей місці. Термінпридатності – 4 роки. Не можнавикористовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного наупаковці.
а б в г д е ж з и й к л м н о п р с т у ф х ц ч ш ю я
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z