Загружается, подождите...

Елоксатин (Eloxatin)


міжнародна та хімічна назви: oxaliplatin - цис-[оксалато(транс-1-1-1,2-диаміноциклогексано)-платина];

основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізованийпорошок (у формі таблетки або порошку);

склад: 1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину; 1мл відновленого розчину містить 5 мг оксаліплатину;допоміжні речовини: лактози моногідрат.

Форма випуску. Порошок для приготування інфузійного розчину.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.Код АТС L01X A03.

Фармакологічні властивості.Фармакодинаміка. Оксаліплатин є протипухлиннимпрепаратом, що належить до нового класу похідних платини, в якому атом платиниутворює комплекс з оксалатом і 1,2-діаміноциклогексаном (DACH). Оксаліплатин єєдиним енантіомером цис-[оксало(транс-1-1-1.2- DACH)платини].Оксаліплатин має широкий спектр як цитотоксичностіin vitro, так і протипухлинної активності in vivo в різних моделях пухлин,включаючи колоректальний рак людини. Він також виявляє активність in vitro і invivo на різних, стійких до цисплатину моделях.У комбінації з 5-флуороурацилом спостерігаласясинергічна цитотоксична дія in vitro і in vivo.Вивчення механізму дії оксаліплатину, навіть коливін ще не повністю вивчений, підтверджує гіпотезу про те, що біотрансформовані,водні похідні оксаліплатину взаємодіють з ДНК шляхом утворення між- івнутрішньо тяжових містків і пригнічують синтез ДНК, що приводить доцитотоксичності та протипухлинному ефекту.Клінічне обстеження хворих, які раніше не отримувалилікування з приводу колоректального раку, показує, що терапія оксаліплатином(85 мг/м2 кожні два тижні) в комбінації з 5-флуороурацилом іфоліновою кислотою, на відміну від комбінації 5-флуороурацилу та фоліновоїкислоти, більш ніж подвоює відсоток частоти відповіді на лікування (49% упорівнянні з 22%) і подовжує час виживання без прогресії захворювання (8,2 упорівнянні з 6 місяцями). Між двома групами лікування не було виявлено значнихрозходжень відносно якості життя. Однак такі показники якості життя, обчисленів балах, як загальний стан здоров’я та наявність болю, були кращими вконтрольній групі, а нудота і блювання – гіршими в групі, що отримувалаоксаліплатин.Фармакокінетика.Фармакокінетика окремихактивних метаболітів не встановлена. Фармакокінетика ультрафільтрованоїплатини, тобто всіх форм некон’югованої активної та неактивної платини вплазмі, після 2-годинного вливання препарату в дозі 130 мг/м2, кожнітри тижні, протягом 1 - 5 курсів така: Смакс (мкг/мл) Тмакс (год) ППК0-48 (мкг/мл×год) ППК 0-¥ (мкг/мл×год) t1/2a (год) t1/2b (год) t1/2g (год) Vss (л) Cl (л/год) Ультрафільтрат плазми У середньому 1,21 2 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1 СО 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07 Середні значення ППК0-48, Сконі Смакс розраховані за циклом 5.Середні значення ППК0-¥, Vssі Сl розраховані за циклом 1.t1/2 розрахован як середні значення всіхциклів з використанням компартментного аналізу.Під кінець 2-годинного вливання 15% введеної платинизнаходиться в системному кровообігу, а інші 85% швидко розподіляються потканинах або виводяться із сечею. Необоротно сполучається з еритроцитами табілками плазми, ці процеси близькі до природних. Не спостерігається значноїкумуляції препарату в ультрафільтрованій плазмі як при застосуванні 85 мг/м2кожні два тижні, так і при застосуванні 130 мг/м2 кожні три тижні;стан рівноваги досягається в ній вже при першому циклі. Показники у різниххворих та у кожного окремого хворого відрізнялися незначно.Біотрансформація in vitro є результатомнеферментного розпаду та не підлягає опосередкованого цитохромом Р450метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця.Оксаліплатин зазнає значної біотрансформації в організміхворого, і незмінений препарат не виявляється в ультрафільтраті плазми в кінцідвогодинного вливання. У більш пізній період у системному кровообігу поряд здеякими неактивними кон’югатами були ідентифіковані деякі цитотоксичніметаболіти, такі як монохлоро-, дихлоро- і двоводна -DACH-платина.Платина виводиться переважно із сечею протягомперших 48 годин після введення.До п’ятого дня близько 54% всієї дози виявляється всечі та менше ніж 3% - в калі.Значне зниження кліренсу - з 17,6 ± 2,18 л/год до9,95 ± 1,91 л/год - спостерігалося при нирковій недостатності поряд зістатистично значущим зменшенням об’єму розподілу від 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1л. Вплив тяжкої ниркової недостатності на кліренс платини не вивчався.У доклінічних дослідженнях було показано, що оксаліплатин є мутагеннимі кластогенним у тест-системах ссавців і виявляє ембріонтоксичність у щурів.Імовірно, оксаліплатин канцерогенний, однак дослідження з канцерогенезу непроводились.

Показання для застосування. Елоксатин є препаратом першої лінії прилікуванні метастазуючого колоректального раку в комбінації з 5-флуороурацилом іфоліновою кислотою.

Спосіб застосування та дози. Елоксатин рекомендований до застосуваннятільки дорослим. Рекомендована доза Елоксатину при первинному лікуванністановить 85 мг/м2 внутрішньовенно, така сама доза вводитьсяповторно кожні два тижні.Дозування Елоксатину повинно встановлюватисявідповідно до переносимості препарату (див. “Особливості застосування").Елоксатин необхідно застосовувати завжди раніше, ніжфторопіримідини.Елоксатин звичайно застосовується у вигляді2-6-годинних внутрішньовенних інфузій в 250 - 500 мл 5% розчину глюкози, притакому розведенні, щоб отримати концентрацію препарату вище 0,2 мг/мл.Найбільш часто Елоксатин застосовується в комбінаціїз 5-флуороурацилом шляхом постійної інфузії. Для лікування, яке повторюєтьсякожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення5-флуороурацилу та безперервної інфузії.Пацієнти групи ризику.Хворі з порушеною функцією нирок.Застосування Елоксатину не вивчалось при лікуванніпацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (див. “Протипоказання”).У пацієнтів з помірною нирковою недостатністюлікування можна починати із звичайної рекомендованої дози (див. “Особливості застосування”).Немає потреби коректувати дозу хворим зі слабким порушенням функції нирок.Хворі з порушеною функцією печінки.Застосування Елоксатину не вивчалось при лікуванніхворих з тяжкою недостатністю функції печінки. Не спостерігалося підвищення гостроїтоксичності Елоксатину в осіб з аномальними результатами початкових аналізівфункції печінки. У ході клінічних досліджень не проводилося особливої корекціїдоз для хворих зі зміненими результатами аналізів функції печінки.Люди похилого віку.Не спостерігалося збільшення токсичності Елоксатинупри застосуванні його як засобу монотерапії або в комбінації з 5-флуороурацилому хворих старше 65 років. Отже, не потрібно спеціальної корекції дозування дляхворих похилого віку.Спосіб застосування.Елоксатин застосовується у вигляді внутрішньовенної інфузії.Застосування Елоксатину не вимагає прегідратації.Елоксатин, розведений в 250 - 500 мл 5% розчинуглюкози для отримання концентрації вище 0,2 мг/мл, необхідно вводити впериферичну вену або в центральну вену протягом 2 - 6 годин, завжди до введення5-флуороурацилу.При транссудації введення Елоксатину слід негайноприпинити.Особливі застережні заходи.

НЕ застосовувати ін’єкційні матеріали, що містятьалюміній.

НЕ застосовувати препарат у нерозбавленому вигляді.

НЕ змішувати з іншими розчинами, що містять хлориди.

НЕ змішувати і

НЕ застосовувати одночасно зіншими препаратами в одній і тій самій інфузійній системі (особливо з5-флуороурацилом, лужними розчинами, трометамолом і засобами, що містятьфолінову кислоту та трометамол як допоміжну речовину). Елоксатин можназастосовувати одночасно з фоліновою кислотою за допомогою Y-подібної системиінфузії, з розгалуженням безпосередньо перед місцем введення. Препарати не можназмішувати в одному флаконі. Фолінову кислоту слід розбавляти ізотонічнимирозчинами для вливань, такими як 5% розчин глюкози. НІКОЛИ НЕ розбавлятифолінову кислоту фізіологічним або лужним розчином.Після введення Елоксатину систему потрібно промити.

ЗАСТОСОВУВАТИ ТІЛЬКИ рекомендовані розчинники (див. нижче).

НЕ застосовувати свіжеготовий розчин з ознаками випадання осаду, йогопотрібно знищити відповідно до вимог щодо знищення токсичних відходів (див.нижче).Розчинення препарату.Для розчинення препарату застосовуються такірозчинники: вода для ін’єкцій або 5% розчин глюкози.Для флакона 50 мг: 10 мл розчинника додають у флакондля отримання розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.Для флакона 100 мг: 20 мл розчинника додають уфлакон для отримання розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.З мікробіологічної та хімічної точки зору,свіжеприготований розчин необхідно негайно розвести в 5% розчині глюкози.Перед застосуванням проводять візуальний контроль.Можна застосовувати тільки прозорий розчин, без часток.Препарат призначений для одноразового застосування.Незастосований розчин підлягає знищенню.Розведення перед інфузією.Відбирають необхідну кількість знову приготованогорозчину із флакона та розбавляють 5% розчином глюкози до 250 - 500 мл дляотримання концентрації більше 0,2 мг/мл. Вводять у вигляді внутрішньовенноїінфузії.Фізико-хімічна стабільність розчину для інфузіїпоказана протягом 24 годин при температурі +2°С - +8°С.З мікробіологічної точки зору, розчин требазастосувати негайно.Якщо розчин не застосований негайно,відповідальність за умови та час зберігання несе спеціаліст, який йогозастосовує. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурівід +2°С до +8°С, якщо розбавлення відбувалось із дотриманням правил асептики,в контрольованих і стандартизованих умовах.Перед застосуванням проводять візуальний контроль.Можна застосовувати тільки прозорий розчин, без часток.Препарат призначений для одноразового застосування.Незастосований розчин треба знищувати.Інфузія.Застосування Елоксатину не вимагає прегідратації.Елоксатин, розведений в 250 - 500 мл 5% розчинуглюкози для отримання концентрації більше 0,2 мг/мл, повинен бути введений або впериферичну вену, або в центральну венозну систему протягом 2 - 6 годин. Припояві ознак влучення розчину за межі судини, введення препарату треба негайноприпинити.При застосуванні Елоксатину в комбінації з5-флуороурацилом інфузія Елоксатину повинна передувати введенню5-флуороурацилу.Утилізація.Залишки препарату та всі предмети, щовикористовувалися для розчинення, розбавлення та введення Елоксатину, необхіднознищити у відповідності зі стандартними лікарняними прийомами з видаленнявідходів цитотоксичних речовин, беручи до уваги чинні правові розпорядженнящодо видалення небезпечних відходів.

Побічна дія.Система кровотворення. При застосування Елоксатину увигляді монотерапії (130 мг/м2 кожні 3 тижні) спостерігалися анемія,нейтропенія, тромбоцитопенія; випадки гематологічної токсичності 3-го або 4-гоступеня тяжкості спостерігалися рідко.При комбінації Елоксатину з 5-флуороурацилом і фоліновою кислотоючастота анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії збільшується в порівнянні ізчастотою цих явищ, які спостерігаються при застосуванні однієї комбінації5-флуороурацил/фолінова кислота.Система травлення. При застосуванні як засобумонотерапії (130 мг/м2 кожні 3 тижні) Елоксатин може спричинюватианорексію, нудоту, блювання, пронос, абдомінальний біль, які у більшостівипадків - нетяжкі. Показана профілактика та/або лікування антиеметиками.При одночасному застосуванні Елоксатину з5-флуороурацилом (з фоліновою кислотою або без неї) частота і тяжкість проносута мукозиту значно підвищується в порівнянні із частотою цих явищ призастосуванні однієї комбінації 5-флуороурацил/фолінова кислота.У поодиноких випадках спостерігався коліт, включаючидіарею, спричинену Clostridium difficile.Тяжкий пронос/блювання можуть призвести до зневоднення,паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії,метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованомузастосуванні Елоксатину з 5-флуороурацилом.1 - 2-й ступінь підвищення рівня ферментів печінкичасто зустрічається при лікуванні Елоксатином.У рандомізованих експериментах у порівнянні комбінації5-флуороурацил/фолінова кислота і комбінації 5-флуороурацил/фоліновакислота/Елоксатин частота підвищення рівня ферментів печінки 3 - 4-го ступенябула порівнянною в обох групах.Нервова система. Обмежувальною є неврологічнатоксичність Елоксатину: в основному периферичні сенсорні нейропатії, щохарактеризуються дизестезією і/або парестезією кінцівок із судомами або безних, які часто погіршуються під впливом холоду. Ці симптоми зустрічаються у 85- 95% хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, які звичайнорегресують або зникають між курсами лікування, зростає зі збільшенням кількостікурсів.Поява болю і/або функціональних порушень є показаннямдо коректування дози або навіть до відміни препарату, залежно від тривалостісимптомів (див. “Особливості застосування”).Функціональні порушення (ускладнення виконанняточних рухів) і є можливим наслідком сенсорного порушення. Ризик виникненняфункціональних порушень для кумулятивної дози близько 800 мг/м2(тобто 10 курсів) становить 15% або менше. Звичайно неврологічні симптомизникають після припинення лікування.У ході лікування Елоксатином спостерігались гострінейросенсорні симптоми, які звичайно виникають протягом декількох годин післявведення препарату та часто виникають під впливом холоду. Ці симптомихарактеризує минуща парестезія, дизестезія, гіпостезія або гострий синдромгортанно-глоткової дизестезії. Цей синдром спостерігався у 1 - 2% хворих тахарактеризувався суб’єктивним відчуттям дисфагії та диспноє без об’єктивнихявищ респіраторного дистресу (ціаноз і гіпоксія), або спазмом гортані, абобронхоспазмом (без стридору, або свистячого дихання). Спостерігалися такожспазм щелепи, дизестезія язика, дизартрія та відчуття тиску в грудній клітці.Хоча у таких випадках застосовували антигістаміни та бронходилятатори, цісимптоми звичайно були швидко оборотними без лікування. Подовження часу інфузіїв наступних циклах допомагає зменшити частоту цього симптому.Часто спостерігались інші неврологічні симптоми:дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів і симптом Лермітта. Впоодиноких випадках спостерігався оптичний неврит.Алергічні реакції. Алергічні реакції (бронхоспазм,ангіоневротичний набряк, гіпотензія та анафілактичний шок) рідко спостерігалисяпри монотерапії Елоксатином і часто – при застосуванні його в комбінації5-флуороурацил +/- фоліновою кислотою.Інші ефекти. Клінічна ототоксичність спостерігаласяменше ніж у 1% хворих, які лікувалися Елоксатином. Рідко спостерігалися випадкиглухоти.У 3% хворих, які лікувалися Елоксатином, відмічалисяпорушення функції нирок, в 1% хворих спостерігалися порушення функції нирок3-го і 4-го ступеня тяжкості.Дуже часто спостерігалися випадки підвищеннятемператури: як ізольоване підвищення температури алергічного генезу, так ітемпература інфекційного походження (з нейтропенією або без).У поодиноких випадках спостерігалися імуноалергічнатромбоцитопенія і імуноалергічна гемолітична анемія.У поодиноких випадках спостерігалися гостраінтерстиціальна пневмонія та легеневий фіброз.Помірна алопеція спостерігалась у 2% хворих, якілікувалися тільки Елоксатином. Комбінація Елоксатину з 5-флуороурацилом незбільшувала частоти алопеції, яка спостерігалася при застосуванні одного5-флуороурацилу.Екстравазація може спричиняти місцеві біль ізапалення, іноді серйозного ступеня тяжкості, та спричинювати ускладнення,особливо при інфузії Елоксатину через периферичну вену.Менше ніж в 0,1% хворих спостерігалося зниженнягостроти зору.

Протипоказання. Елоксатин протипоказаний хворим з відомою підвищеноючутливістю до оксаліплатину в анамнезі; матерям, які годують груддю; примієлосупресії (кількість нейтрофілів < 2 x 109/л і/аботромбоцитів < 100 x 109/л) до початку першого курсу; припериферичній сенсорній нейропатії з функціональними порушеннями до початкупершого курсу; при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 30мл/хв).

Передозування. Антидот Елоксатину не відомий. При передозуванніможливо збільшення побічних ефектів. Потрібно здійснювати гематологічнийконтроль одночасно із симптоматичним лікуванням інших токсичних проявів.

Особливості застосування.Елоксатин повинен застосовуватися тільки вспеціалізованих відділеннях для використання цитотоксичних препаратів піднаглядом кваліфікованого клінічного онколога, який має досвід лікування хвориххіміотерапевтичними препаратами.
а б в г д е ж з и й к л м н о п р с т у ф х ц ч ш ю я
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z