Загружается, подождите...

Арава™ (Arava)

міжнародна та хімічнаназви: лефлуномід;N-(4’-трифторметилфеніл)-5-метил-ізоксазол-4-карбоксіамід;основні фізико-хімічні властивості: таблетки 10 мг - круглі, двоопуклі, білогоабо майже білого кольору, вкриті оболонкою, з гравіруванням з одного боку:“ZBN”;таблетки 20 мг – тригранні, жовтуватого або жовто-коричневого кольору,вкриті оболонкою, сферичної форми, з гравіруванням з одного боку: “ZBO”;таблетки 100 мг - круглі, двоопуклі, білого або майже білого кольору,вкриті оболонкою, з гравіруванням з одного боку: «ZBP”;склад: 1 таблетка 10 мг містить 10 мг активноїречовини лефлуноміду;допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К25, кросповідон,колоїдний безводний оксид кремнію, магнію стеарат, лактози моногідрат;оболонка таблетки: гіпромелоза 5 mPas (гідроксипропілметилцелюлоза),тальк, титану діоксид (Е171), макрогол 8000;1 таблетка 20 мг містить 20 мг активної речовинилефлуноміду;допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К25, кросповідон,колоїдний безводний оксид кремнію, магнію стеарат, лактози моногідрат;оболонка таблетки: гіпромелоза 5 mPas (гідроксипропілметилцелюлоза),тальк, титану діоксид (Е171), макрогол 8000; заліза оксид жовтий;1 таблетка 100 мг містить 100 мг активної речовинилефлуноміду;допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К25, тальк,кросповідон, колоїдний безводний оксид кремнію, магнію стеарат, лактозимоногідрат;оболонка таблетки: тальк, гіпромелоза 5 mPas(гідроксипропілметилцелюлоза), титану діоксид (Е171), макрогол 8000.Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТСL04А А13.Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Лефлуномід -імуномодулюючий препарат ізоксазолового ряду. Він de novo блокує синтезпіримідину шляхом зворотного блоку ферменту дигідрооротатдегідрогенази, щовиявляється антипроліферативними ефектами відносно активованих лімфоцитів, яківідіграють важливу роль у патогенезі ревматичних захворювань, таких якревматоїдний артрит (РА). Подібний механізм дії може відігравати роль упозитивних ефектах при псоріатичному артриті (ПсА), а також при шкірних проявахпсоріазу, який також є аутоімунним Т-клітинно-опосередкованим захворюванням.Гістопатогенез РА і ПсА подібний щодо підвищених рівнів HLA-DLR-позитивнихT-клітин, вищої регуляції основної гістосумісності антигенів класу ІІ всиновіальній оболонці і синовіальній рідині і підвищеній експресії типовихзапальних цитокінів, таких як тумор-некротичний фактор (ТНФ).Фармакокінетика. Лефлуномід швидко перетворюється в активний метаболітА771726 шляхом первинного метаболізму в стінці кишечнику і в печінці. Удослідженнях з міченим 14С-лефлуномідом у трьох здоровихдобровольців змінений лефлуномід було виявлено у плазмі, сечі, фекаліях. Вінших дослідженнях незмінений лефлуномід дуже рідко і в незначних концентраціяхвиявляли в плазмі. Єдиним міченим метаболітом, який виявляли в плазмі, бувА771726. З цим метаболітом пов’язана практично вся активність лефлуноміду invivo.Абсорбція. Дані відносно абсорбції, отримані в дослідженнях з 14С-лефлуномідом,свідчать, що абсорбується щонайменше 82–95% препарату. Період досягненнямаксимальної концентрації А771726 в плазмі крові досить варіабельний (від 1 до24 годин після однократного введення препарату). На ступінь абсорбції прийомїжі не впливає.Встановлено, що тривалість періоду для досягнення стабільноїконцентрації препарату у плазмі становить приблизно два місяці щоденногоприйому (за умови, що на початку лікування не застосовується ударна доза). Удослідженнях з багаторазовим введенням препарату хворим на ревматоїдний артритфармакокінетичні параметри А771726 були лінійними для будь-якої дози вінтервалі від 5 до 25 мг. У цих дослідженнях клінічний ефект був тіснопов’язаний з концентрацією А771726 у плазмі та добовою дозою лефлуноміду. При дозі20 мг/добу середня концентрація А771726 у плазмі становить 35 мкг/мл.Концентрація препарату в плазмі при багатократному прийомі перевищує таку приоднократному у 33-35 разів.Розподіл. У плазмі людини А771726 інтенсивно зв’язується з білком (альбуміном).Незв’язана фракція А771726 становить близько 0,62%. Зв’язування А771726 єлінійним у всьому діапазоні терапевтичних концентрацій. Високий ступіньзв’язування А771726 з білком може призвести до витіснення з такого зв’язкуінших препаратів, проте жодних клінічно достовірних відомостей, якіпідтверджували б ці явища, не існує. За наявності активного зв’язування збілком об’єм розподілу А771726невеликий (приблизно 11 літрів).Метаболізм. Лефлуномід метаболізується до первинного (А771726) тавеликої кількості метаболітів у незначних концентраціях, включно з ТФМА(4-трифлуорометиланілін). Метаболічна трансформація лефлуноміду в А771726 іподальший метаболізм А771726 не контролюються одним певним ферментом івідбуваються в мікросомальних і цитозольних клітинних фракціях. Дослідженнявзаємодії з використанням циметидину (неспецифічного інгібітору цитохрому Р450)та рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р450) свідчать, що invivo CYP ферменти лише незначною мірою беруть участь у метаболізмілефлуноміду.Виведення. Виведення А771726 відбувається повільно іхарактеризується кліренсом приблизно 31 мл/год. Період напіввиведення у хворихдорівнює приблизно двом тижням. Після введення міченої дози лефлуномідурадіоактивність рівноюмірою підвищувалась у фекаліях і в сечі. А771726 виявляли в сечі і у фекаліяхчерез 36 днів після однократного введення препарату. Основними метаболітами всечі були глюкуроніди, похідні лефлуноміду і оксанілова кислота (похіднеА771726). Головний компонент, що був наявний у фекаліях, А771726.Пероральне введення хворому суспензії активованого вугілля абохолестираміну значно прискорює і збільшує виведення А771726. Вважають, що подібний ефектвиникає завдяки механізму шлунково-кишкового діалізу та/або перериванню кишково-печінковоїрециркуляції.Фармакокінетика при нирковій недостатності. 100 мг лефлуноміду вводили однократно трьом хворим, які перебувають нахронічному гемодіалізі, і трьом хворим, які перебувають на постійномуперитонеальному діалізі (ППД).Фармакокінетика А771726 у пацієнтів, яким здійснюється ППД, подібна дотакої у здорових добровольців. Швидшу елімінацію А771726 спостерігали у хворих,яким проводили гемодіаліз. Це було спричинено не екстракцією препарату вдіалізаті, а заміщенням у сполуках з білками. Популяційний кінетичний аналіз вусіх цих 6 пацієнтів показав, що, незважаючи на зростання кліренсу А771726приблизно удвічі, термінальний період півжиття елімінації подібний до такого уздорових осіб, оскільки об`єм розподілу також зростає.Фармакокінетика при печінковій недостатності. Даних про фармакокінетику лефлуноміду при печінковій недостатностінемає. Оскільки активний метаболіт А771726 має високий ступінь зв’язування збілком і виводиться шляхом печінкового метаболізму і жовчовиділення, порушенняфункції печінки може впливати на ці процеси.Вікові особливості. Фармакокінетикав осіб до 18 років не вивчалась. Дані про фармакокінетику в осіб похилого віку(старше 65 років) досить обмежені, проте подібні до фармакокінетичних даних восіб молодшого віку.Показання для застосування.Лікування активної фази ревматоїдного артриту у дорослих пацієнтів.Лікування активної фази псоріатичного артриту.Спосіб застосування та дози. Лікування лефлуномідом повинен призначати іконтролювати спеціаліст, який має необхідний досвід лікування ревматоїдногоартриту.Терапія лефлуномідом починається з дози насичення, яка дорівнює 100 мг1 раз на добу протягом трьох днів. Надалі рекомендована підтримуюча дозастановить 20 мг 1 раз на добу при ревматоїдному артриті. Якщо підтримуюча доза20 мг поганопереноситься пацієнтом, доза може бути зменшена до 10 мг 1 раз на добу.Рекомендована підтримуюча доза для лікування активної фазипсоріатичного артриту становить 20 мг 1 раз на добу.Лікувальний ефект починає виявлятися через 4 тижні від початкулікування і може посилюватись протягом 4-6 місяців від початку лікування. Якправило, препарат слід приймати тривалий час.Пацієнти похилого віку. Для пацієнтів старше 65 років корекція дози не потрібна.Спосіб застосування. Таблетки слід ковтати не розжовуючи та запиватидостатньою кількістю води.Побічна дія. Серцево-судинна система: підвищення артеріальноготиску (як правило, незначне). Шлунково-кишковий тракт: пронос, нудота,блювання, анорексія, захворювання слизової оболонки рота (афтозний стоматит,виразки на губах), біль у черевній порожнині, підвищення показників печінковихтестів - трансаміназ (глутамін- гама трансферази), лужної фосфатази,білірубіну; рідко спостерігаються порушення функції печінки у вигляді гепатиту,холестазу, жовтяниці; дуже рідко - тяжкі ураження печінки (печінкованедостатність, гострий печінковий некроз з можливим фатальним наслідком),панкреатит.Порушення обміну речовин і харчування: зменшення маси тіла (як правило, незначне). Нервовасистема: головний біль, запаморочення, астенія, парестезія. У деякихвипадках спостерігались порушеннясмакових відчуттів, неспокій; дуже рідко – периферичнанейропатія. Опорно-руховий апарат: тендовагініт. Шкіра та шкірніпокриви: посилене випадання волосся, екзема, сухість шкіри. В окремихвипадках - синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз,поліморфна еритема, можливі алергічні реакції (висипання (макулопапульозні),свербіж, кропив’янка). Дуже рідко - анафілактичні/анафілактоїдні реакції.Дихальнасистема: дужерідко - інтерстиціальна пневмонія з можливим фатальним наслідком. Томунеобхідно ретельне обстеження пацієта при виникненні таких побічних явищ, яккашель і задишка, з метою вирішення питання щодо можливості подальшоголікування лефлуномідом.Система кровотворення і лімфатична система: лейкопенія, анемія, незначнатромбоцитопенія, еозинофілія, лейкопенія, панцитопенія (можливо, внаслідокантипроліферативної дії препарату), рідко – агранулоцитоз, васкуліт.При прийомі лефлуноміду можлива незначна гіперліпідемія. Рівень сечовоїкислоти в плазмі крові, як правило, зменшується.Протипоказання. Препарат Арава™ протипоказаний хворим з підвищеноючутливістю до лефлуноміду або будь-якого іншого інгредієнта препарату;застосування препарату протипоказано вагітним і жінкам дітородного віку, які незастосовують надійної контрацепції в період лікування або після лікування, заумови, що рівень активного метаболіту А771726 в плазмі становить більше 0,02мг/л.Лефлуномід протипоказаний жінкам, які годують груддю, і дітям до 18років.Передозування. Повідомляли про випадки хронічного передозування упацієнтів, які приймали Араву™ у добових дозах у п`ять разів більших за рекомендовані, атакож про випадки гострого передозування препарату в дорослих і дітей.Найчастішими небажаними ефектами, які спостерігались, були діарея, біль уживоті, лейкопенія, анемія та погіршення показників функції печінки.Лікування передозування. У випадках передозування рекомендовано застосовуватихолестирамін або активоване вугілля з метою прискорення виведення препарату зорганізму.Призначення холестираміну перорально по 8 г три рази на добу дозволилозменшити рівень вмісту А771726 в плазмі крові у трьох здорових добровольцівприблизно на 40 % протягом 24 годин і на 49-65 % – протягом 48 годин відпочатку його застосування.Застосування активованого вугілля (суспензія, приготована з порошку)перорально або через назогастральний зонд (50 г з інтервалом 6 годин, чотирирази на добу) дозволило зменшити рівень вмісту активного метаболіту А771726 вплазмі на 37% протягом 24 годин і на 48 % – протягом 48 годин від початку йогозастосування.Процедуру елімінації можна повторювати за наявності клінічних показань.Дослідження з проведенням гемодіалізу та хронічного перитонеальногодіалізу (СAPD) вказують на те, що первинний метаболіт лефлуноміду А 771726 недіалізується.Особливості застосування. Внаслідок тривалого періоду напіввиведенняактивного компонента препарату побічні дії можуть виникати або продовжуватисьпісля припинення прийому Арави™. У разі виникнення тяжких побічних реакцій абоза необхідності швидкого зменшення концентрації препарату в організмі слідпризначити холестирамін або активоване вугілля.Застосування при порушеннях функції гепато-біліарноїсистеми.Оскільки активнийметаболіт лефлуноміду А771726 зв’язується з протеїнами і виводиться шляхомпечінкового метаболізму з жовчю, препарат Арава™ не слід призначати хворим зтяжкими порушеннями функції печінки. Перед початком лікування лефлуномідом, атакож кожні 2 тижні протягом перших 6 місяців лікування та кожні 8 тижнів уподальшому слід перевіряти рівень АЛТ і досліджувати розгорнутий загальнийаналіз крові, включаючи диференційований підрахунок клітин білої крові ітромбоцитів. У випадку стійкого підвищення активності АЛТ у 2-3 рази вищеверхньої нормальної межі зменшення дози з 20 до 10 мг на добу дозволяє продовжитилікування за умови ретельного контролю концентрації препарату у крові. Якщо післязменшення дози утримується стійке підвищення рівня АЛТ в 2-3 рази вище верхньоїнормальної межі, слід відмінити лікування лефлуномідом. З метою швидкогозменшення концентрації А771726 рекомендовано застосування холестираміну.Існує декілька повідомлень про випадки тяжкого ураження печінки (вокремих випадках з фатальним завершенням) при лікуванні лефлуномідом. Зважаючина те, що у більшості випадків причинно-наслідкового зв’язку з прийомомлефлуноміду не було встановлено і існувало багато супутніх несприятливих факторів, слід наголоситина необхідності ретельного виконання рекомендацій щодо контролю пацієнтів зпорушеною функцією печінки.Застосування при гематологічних та імунологічнихпорушеннях.У хворих, які перед початком лікування лефлуномідом мали анемію,лейкопенію і/або тромбоцитопенію, а також у хворих з порушенням абопригніченням функції кісткового мозку ризик виникнення гематологічнихускладнень зростає.Перед початком лікування лефлуномідом необхідно виконати розгорнутийзагальний аналіз крові включно з підрахунком кількості тромбоцитів.Слід проводити регулярний контроль розгорнутого загального аналізукрові, включно з підрахунком кількості тромбоцитів, у наступних групахпацієнтів:у пацієнтів, яким нещодавно проводилась або проводиться одночасно зприйомом Арави терапія імуносупресорами або препаратами з гематотоксичнимивластивостями, особливо якщо лікування лефлуномідом розпочато без урахуванняперіоду, необхідного для цілковитої елімінації таких препаратів з організму;у пацієнтів з анамнестичними даними про відповідні гематологічніпорушення.Лікування лефлуномідом не рекомендовано пацієнтам зтяжкими імунодефіцитними станами (наприклад хворим на СНІД), значними порушеннями функціїкісткового мозку та при тяжкому перебігу інфекцій.При появі тяжких гематологічних реакцій включно з панцитопенією слідприпинити застосування Арави™ та будь-яких препаратів, які пригнічують функціюкісткового мозку, і застосувати процедуру швидкої елімінації лефлуноміду зорганізму.Ризик побічних ефектів з боку кровотворення значно зростає, якщоодночасно з прийомом лефлуноміду використовуються потенційно мієлотоксичніпрепарати (а також при їх застосуванні перед і після лікування лефлуномідом). Утаких випадках може зростати частота інфекційних ускладнень (зокрема риніту,бронхіту і пневмонії). Ризик виникнення злоякісних, особливолімфопроліферативних, захворювань зростає при застосуванні деякихімуносупресивних препаратів.Застосування для лікування у пацієнтів з нирковоюнедостатністю. Слідзважати, що активний метаболіт лефлуноміду А771726 активно зв’язується збілками плазми. Хворим з нирковою недостатністю лефлуномід слід призначати зобережністю.Контроль артеріального тиску.Вимірювання артеріального тиску слід проводити перед початком лікуваннялефлуномідом і надалі регулярно контролювати його під час лікування.Застосування препарату для лікування у чоловіків.Немає ніяких конкретних даних щодо загрози патологічного впливу намайбутній плід з боку чоловіків, які приймають препарат Арава™. Проте, з метоюмінімізації можливого ризику чоловікам перед зачаттям дитини слід припинитиприйом препарату і застосувати спеціальну процедуру елімінації лефлуноміду зорганізму (ідентичну описаній для жінок – див. нижче).Вагітність і грудне вигодовування.Хворі повинні бути попереджені, що у випадку затримки місячних або занаявності інших ознак, що вказують на настання вагітності, вони повинні негайно повідомити про целікаря з метою діагностики вагітності. Якщо тест виявиться позитивним, лікар повинензважити ризик, якого може зазнати вагітна, приймаючи препарат, і повідомити проце пацієнтку.Жінкам, які приймають лефлуномід і бажають завагітніти, рекомендуютьвиконати одну з процедур елімінації лефлуноміду з метою максимального зменшенняможливого токсичного впливу А771726 на плід (концентрація А771726 нижча за 0,02мг/л вважається пов’язаною з мінімальним ризиком для плода): після припиненняприйому лефлуноміду застосовують холестирамін у дозі 8 г три рази на добупротягом 11 днів або по 50 г активованого вугілля чотири рази на добу протягом11 днів. Незалежно від обраного способу елімінації препарату, до моментузапліднення слід двічі, з інтервалом щонайменше 14 днів, перевірятиконцентрацію А771726 у плазмі, після чого зачекати із заплідненням протягом 45днів з моменту, коли в аналізі вперше зафіксована концентрація А771726 нижче0,02мг/л.Слід інформувати жінок дітородного віку про те, що без застосуванняпроцедури елімінації після припинення лікування лефлуномідом “періодочікування”, необхідний для можливості мати вагітність, становить два роки.Проте і після такого “періоду очікування” необхідно двічі, з інтерваломщонайменше 14 днів перевіряти рівень А771726 для певності у тому, що йогоконцентрація не перевищує 0,02 мг/л.Дослідження на тваринах свідчать, що лефлуномід і його метаболіти потрапляють угрудне молоко. У зв’язку з цим жінкам, які годують груддю, протипоказаний прийомлефлуноміду.Вакцинація.Клінічних даних про ефективність і безпеку вакцинації в період прийомулефлуноміду немає, проте вакцинація живими вакцинами не рекомендована. Тривалийперіод напіввиведення препарату вимагає визначення термінів, коли застосуванняживої вакцини може бути дозволено після припинення лікування лефлуномідом.Вплив на здатність керувати автомобілем іпрацювати змашинами і механізмами.У разі виникнення такого побічного ефекту, як запаморочення, можепорушитися здатність пацієнта концентрувати увагу та виявляти необхіднуреакцію. У подібних випадках пацієнту слід утриматись від керування автомобілемі роботи з машинами і механізмами.Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Посилення побічних явищможливо у випадках нещодавнього попереднього, а також одночасного з Аравою™ застосуваннягепатотоксичних або гематотоксичних препаратів, а також при застосуванні цихпрепаратів після лікування Аравою™ без урахування періоду, необхідного дляцілковитої елімінації препарату з організму.Застосування холестираміну або активованого вугілля призводить дошвидкого та значного зменшення концентрації активного метаболіту лефлуноміду.Фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (10-20 мг на добу) іметотрексатом (10-25 мг на тиждень) не виявлено.In vivo продемонстрована відсутність взаємодії між лефлуномідом ітрифазними контрацептивами.Існують повідомлення про збільшення протромбінового часу привикористанні лефлуноміду в поєднанні з варфарином.Використання лефлуноміду одночасно з протималярійними препаратами, якізастосовуються для лікування ревматизму (хлорхінолони, гідроксихлорхінолони),препаратами золота (перорально або внутрішньом’язово), Д-пеніциламінами, азатіоприном таіншими імуносупресивними препаратами (циклоспорином, метотрексатом) дотепервивчено недостатньо.Дані про несумісність лефлуноміду з іншими препаратами відсутні.Пацієнти, які отримували лікування препаратами групи нестероїднихпротизапальних засобів і/або низькими дозами кортикостероїдів до початкулікування Аравою™, можуть продовжувати їх прийом одночасно з Аравою™.Умови та термін зберігання.Зберігати при температурі не вище +25ºС. Зберігати в оригінальнійупаковці. Флакон з таблетками зберігати щільно закритим. Зберігати у місцях,недоступних для дітей.Термін придатності 36 місяців.
а б в г д е ж з и й к л м н о п р с т у ф х ц ч ш ю я
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z