Загружается, подождите...

Ангіокс (Angiox)

міжнародна назва:бівалірудин;основні фізико-хімічнівластивості: пористабіла маса до практично білого кольору; склад:1 флакон містить бівалірудинутриофторацетату (еквівалентно бівалірудину) 250 мг;допоміжні речовини: манітол, натрію гідроксиду 0,5 М розчин.

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину дляін’єкцій та інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Прямі інгібітори тромбіну.Код АТС В01АЕ06.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Препарат містить бівалірудин, специфічний інгібітортромбіну прямої дії, який зв’язується як з місцем перебігу каталітичногопроцесу, так і з аніонзв’язуючим місцем як вільного, так і зв’язаного згусткутромбіну. Бівалірудин впливає лише на тромбін, як на прямий, так і назв’язаний.Тромбін відіграє центральну роль в процесі тромбоутворення, розщеплюючифібриноген з утворенням мономерів фібрину і активуючи фактор XIII з утвореннямактивного фактора XIIIa, який сприяє утворенню ковалентних поперечних зв’язківміж молекулами фібрину, що призводить до утворення стійкого тромбу. Тромбінтакож активує фактори V і VIII, сприяючи подальшому утворенню тромбіну, іактивує тромбоцити, стимулюючи їх агрегацію і вивільнення гранул. Бівалірудин інгібуєкожний з цих ефектів тромбіну.Зв’язування бівалірудину з тромбіном, а, отже, пригнічення йогоактивності, є оборотним, оскільки тромбін повільно розщеплює бівалірудин, Арг3-Про4зв’язок, що призводить до відновлення функції активного місця тромбіну. Томуспочатку бівалірудин діє як повний неконкурентний інгібітор тромбіну, але зчасом стає конкурентним інгібітором, здатним спочатку інгібувати взаємодіюмолекул тромбіну з іншими субстанціями згустку і при необхідності інгібуватипроцес коагуляції.In vitro дослідження свідчать про те що бівалірудин інгібує якрозчинний (вільний) так і зв’язаний зі згустком тромбін. Бівалірудинзалишається активним і його дія не нейтралізується під дією продуктів, щовивільняються з тромбоцитів.In vitro дослідження також показали що бівалірудин збільшує активованийчастковий тромбопластиновий час (аЧТЧ), тромбіновий час (ТЧ) і протромбіновийчас (ПЧ) нормальної людської плазми залежно від концентрації і не викликаєагрегацію тромбоцитів у сироватці, одержаної від пацієнта з синдромомгепарин-індукованої тромбоцитопенії/тромбозу (HIT/HITS) в анамнезі. Бівалірудин має протизгортальну активність, залежну від дози іконцентрації, що підтверджується збільшенням активованого часу згортання (АЧЗ), а ЧТЧ, ТЧ, МНО і ТЧ. Внутрішньовенне введення бівалірудину чинитьвимірювану протизгортальну дію вже через декілька хвилин.В клінічних дослідженнях показано, що бівалірудин забезпечує адекватнупротизгортальну дію протягом періоду проведення процедур транскутанноїангіопластики і стентування (ЧТКА).Фармакодинамічні ефекти бівалірудину можуть бути оцінені вимірюваннямпротизгортальної дії, включаючи активований час згортання (АЧЗ). Величина АЧЗпозитивно корелює з дозою і концентрацією в плазмі введеного бівалірудину. АВСзалишається без змін при лікуванні бівалірудином у поєднанні з інгібіторомрецепторів GPIIb/IIIa.Фармакокінетика.Проведена оцінка фармакокінетичних параметрівбівалірудину і було показано, що вони є лінійними у пацієнтів, яким проводиласьпроцедура транскутанної ангіопластики і стентування (ЧТКА).Всмоктування: Біодоступність бівалірудину при внутрішньовенномувведенні повна. Середня рівноважна концентрація бівалірудину після постійноївнутрішньовенної інфузії зі швидкістю 2,5 мг/кг/год становить 12,4 мкг/мл.Розподіл. Бівалірудин швидко розподіляється між плазмою і позаклітинноюрідиною. Рівноважний об’єм розподілу містить 0,1 л/кг. Бівалірудин незв’язується з білками плазми( за винятком тромбіну) або з еритроцитами.Біотрансформація: вважається, що бівалірудин як пептид піддаєтьсякатаболізму до амінокислот, що входять до його складу, з подальшою утилізацієюамінокислот організмом. Бівалірудин метаболізується під дією протеаз, включаючитромбін. Основний метаболіт, утворений в результаті розщеплення зв’язку Арг3-Про4і N- кінцева послідовність під дією тромбіну, не є активним із-за втратиспорідненості до каталітично-активного місця тромбіну. Близько 20 %бівалірудину виводиться у незміненому вигляді з сечею.Виведення: Залежність концентрації від часу при внутрішньовенномувведенні добре описується двохкамерною моделлю. Виведення є процесом першогопорядку із завершальним періодом напівжиття 25 ± 12 хвилин у пацієнтів знормальною нирковою функцією. Нирковий кліренс становить 3,4 ± 0,5 мл/хв/кг.Печінкова недостатність: Фармакокінетика бівалірудину у пацієнтів зпорушеною функцією печінки не вивчалася, але передбачається, що вона незмінюється, оскільки бівалірудин не метаболізується за участю печінковихферментів, наприклад, ізоферментів цитохрому Р-450.Ниркова недостатність: Системний кліренс бівалірудину знижуєтьсязалежно від швидкості клубочкової фільтрації (СКФ). Кліренс бівалірудину у пацієнтівз нормальною нирковою функцією і пацієнтів з дещо порушеною нирковою функцієюоднаковий. Кліренс знижується приблизно на 20% у пацієнтів з помірною аботяжкою нирковою недостатністю, і на 80% у пацієнтів, що знаходяться на діалізі(Таблиця 3) .

Таблиця. Фармакокінетичні параметри бівалірудину упацієнтів з нормальною та порушеною нирковою функцією.

Ниркова функція (СКФ)

Кліренс

(мл/хв/кг)

Період напівжиття

(хвилини) Нормальна ниркова функція (=>90 мл/хв) 3,4 25 Незначна ниркова недостатність (60-89 мл/хв) 3,4 22 Помірна ниркова недостатність (30-59 мл/хв) 2,7 34 Тяжка ниркова недостатність (10-29 мл/хв) 2,8 57 Пацієнти, що знаходяться на діалізі (поза діалізом) 1,0 3,5 години У пацієнтів з нирковою недостатністю при терапії препаратом Ангіокснеобхідно контролювати параметри коагуляції, наприклад, АЧЗ.Пацієнти похилого віку: Фармакокінетика бівалірудину у пацієнтів похилоговіку була оцінена як частина дослідження фармакокінетики залежно від нирковоїфункції. Для цієї вікової групи пацієнтів необхідно проводити коригування дозизалежно від ниркової функції.Стать: Вплив статі на фармакокінетику бівалірудину відсутній.Маса тіла: Доза бівалірудину підбирається залежно від маси тіла вмг/кг.Дані доклінічного вивчення безпеки.Токсичність у тварин при багаторазовій або постійній дії (від 1 доби до4 тижнів при рівнях дії тих, що до 10 разів перевищують клінічну концентрацію вплазмі при рівноважному стані) була обмежена надмірно вираженимифармакологічними ефектами. Дослідження, в яких проводилося порівнянняодноразової і багаторазової дози, показали, що токсичність в основному булапов’язана з тривалістю дії. Всі небажані ефекти, первинні і вторинні, яківиникають внаслідок надмірної фармакологічної активності, були оборотними.Небажані ефекти, які виникали внаслідок тривалого фізіологічного стресу увідповідь на негомеостатичний стан системи коагуляції, після короткочасної дії,порівнянним з таким при клінічному застосуванні, не спостерігалися навіть привищих дозах. На підставі цього, особливої небезпеки для людини непередбачається.Бівалірудин призначений для нетривалого застосування, тому данихпро тривалий канцерогенний потенціал бівалірудину немає. Бівалірудин не мав німутагенних, ні кластогенних властивостей у стандартних тестах для визначеннятаких ефектів.

Показання для застосування.Антикоагулянтна терапія при проведенні черезшкірної транслюмінальноїкоронарної ангіопластики (ЧТКА) і стентування.

Спосіб застосування та дози. Препарат Ангіокс призначений длявнутрішньовенного введення. Даний препарат повинен застосовуватися лікарем, щомає досвід проведення черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики.Інструкції щодо застосуванняМаніпуляції з приготування і введення препарату Ангіокс повинніпроводитися в асептичних умовах.До одного флакона препарату Ангіокс додають 5 мл стерильної води іобережно похитують флакон до повного розчинення і отримання прозорого розчину.Із флакона відбирають 5 мл і далі розводять до загального об’єму 50 млрозчином глюкози для ін’єкцій 5% або розчином натрію хлориду (0,9%) дляін’єкцій до отримання кінцевої концентрації бівалірудину 5 мг/мл.Невикористаний розчин викидають.Приготований концентрат/розведений розчин необхідно візуальноперевірити щодо механічних включень і зміни кольору. Не можна застосовуватирозчини, що містять механічні включення.Приготований концентрат/розведений розчин повинні бути прозорими або злегкаопалесціювати, від безбарвного до світлого жовтого кольору.Дорослі/Особи похилого вікуРекомендована доза препарату Ангіокс - 0,75 мг/кг маси тіла, якувводять внутрішньовенно болюсно, з подальшим негайним проведеннямвнутрішньовенної інфузії зі швидкістю 1,75 мг/кг маси тіла/годину протягомвсього періоду проведення процедури. У разі клінічної необхідності проведенняінфузії може продовжуватися ще протягом 4 годин після завершення процедуриЧТКА.У разі нормальної функції нирок немає необхідності коригувати дози. Уразі порушеної ниркової функції дозу/швидкість інфузії необхідно відкоригувати.Необхідно обережно застосовувати препарат у пацієнтів похилого віку із-зазниження ниркової функції, яке пов’язане з віком.Для оцінки активності бівалірудину можна використовувати активованийчас згортання (АЧЗ). Величина АЧЗ через 5 хвилин після болюсного введеннябівалірудину в середньому становить 365±100 секунд. Якщо величина АЧЗ через 5хвилин після введення становить менше 225 секунд, то необхідне повторно болюсноввести другу дозу 0,3 мг/кг.Для того, щоб знизити ймовірність появи низьких показників активованогочасу згортання, приготований концентрат і розведений розчин препарату необхідноретельно перемішувати перед введенням і болюсну дозу необхідно вводити у формішвидкого внутрішньовенного введення. Якщо величина активованого часу згортаннябільше 225 секунд, то в цьому випадку, при правильному проведенні інфузії вдозі 1,75 мг/кг, проведення подальшого моніторингу не потрібно. Артеріальний катетер може бути видалений через 2 години післяприпинення інфузії бівалірудину без подальшого контролю АЧЗ.Порушення ниркової функціїУ пацієнтів з порушеною нирковою функцією рекомендується проводитиконтроль часу згортання, наприклад, АЧЗ (активований час згортання). Упацієнтів з помірною нирковою недостатністю, включених в базове дослідженняфази III (REPLACE-2), значення АЧЗ, які оцінювалися через 5 хвилин післяболюсного введення бівалірудину, в середньому становили 366±89 секунд.Наприкінці проведення ЧТКА середні значення АЧЗ у цих пацієнтів становили355±81 секунд.У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (швидкість клубочковоїфільтрації 30-59 мл/мін) швидкість інфузії повинна бути нижча і становити 1,4мг/кг/год. Доза при болюсному введенні повинна залишатися 0,75 мг/кг.Величину АЧЗ необхідно перевіряти через 5 хвилин після болюсноговведення дози. Якщо величина АЧЗ становить менше 225 секунд, то необхіднеповторно болюсно ввести другу дозу 0,3 мг/кг і повторно перевірити АЧЗ через 5 хвилин після болюсноговведення другої дози.Препарат Ангіокс протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням нирковоїфункції (швидкість клубочкової фільтрації <30 мл/хв), а також пацієнтам, щознаходиться на діалізі.Печінкова недостатністьКоригування дози непотрібне. Фармакокінетичні дослідження свідчать, щометаболізм бівалірудину в печінці обмежений, тому безпека і ефективністьбівалірудину у пацієнтів з печінковою недостатністю спеціально не вивчалися.Діти і підліткиБезпека і ефективність бівалірудину у пацієнтів віком до 18 років невивчалися.Застосування в поєднанні з GPIIb/IIIa інгібіторамиПрепарат Ангіокс можна застосовувати в поєднанні з інгібіторамиглікопротеїнових рецепторів IIb і IIIa тромбоцитів.

Побічна дія.Наведені дані про небажані реакції грунтуються на даних клінічногодослідження бівалірудину серед 6000 пацієнтів, яким проводилася ЧТКА, половиназ яких одержувала лікування бівалірудином. Небажані явища спостерігалисячастіше у жінок і пацієнтів старше 65 років як в групі, що одержувала лікуваннябівалірудином, так і в групі порівняння, що одержувала лікування гепарином, упорівнянні з пацієнтами чоловічої статі або більш молодими.Приблизно у 30% пацієнтів, які отримували бівалірудин, реєструвалосяпринаймні одне небажане явище і у 3% пацієнтів мала місце небажанамедикаментозна реакція.КровотечаДані про кровотечі були зібрані окремо на підставі опису випадківнебажаних явищ.Велика кровотеча визначалася як виникнення будь-якої з таких кровотеч:внутрішньочерепна кровотеча, позачеревинна кровотеча, втрата крові, щопризводить до переливання не менше двох стандартних пакетів цілісної крові абоеритроцитарної маси, або кровотеча, що призводить до падіння гемоглобіну більшніж на 3 г/дл, або до падіння гемоглобіну більш ніж на 4 г/дл (або на 12%гематокрита) з невстановленого місця кровотечі. Невелика кровотеча визначаласяяк будь-яка кровотеча, яка не відповідала критерію великої кровотечі. Невеликакровотеча виникала дуже часто (≥1/10), а велика кровотеча виникала часто(≥1/100 і <1/10).Невеликі і великі кровотечі значно менше виникали в групі, щоодержувала бівалірудин, ніж в групі порівняння, що одержувала гепарин плюсінгібітор рецепторів GPIIb/IIIa. Велика кровотеча виникала найчастіше у місціпостановки катетера (див. Таблицю). Інші місця кровотеч, що виникали з частотоюбільше 0,1% (нечасто), були кровотечі, які включали “інші” місця проколу,позачеревинний простір, шлунково-кишковий тракт, вухо, ніс або горло.Даніщодо частоти місць виникнення кровотеч (бівалірудин відносно гепарин +інгібітор рецепторів GPIIb/IIIa)

Місце кровотечі

Бівалірудин

(N=2994)

%

Гепарин + інгібітор рецепторів GPIIb/IIIa

(N=3008)

%

Р Місце проколу артерії (установки судинного катетера) 0,8 2,5 0,001 Друге місце проколу 0,2 0,2 1,000 Позачеревинне 0,2 0,5 0,062 Шлунково-кишкове 0,1 0,6 0,003 Вухо, ніс або горло 0,1 0,3 0,085 Сечостатеве <0,1 0,2 0,125 Внутрішньочерепне <0,1 0,1 1,000 Серцево-легеневе 0,1 0,3 0,035 Інші 0,4 0,5 0,556 Інші небажані явища перераховані відповідно до систем організму. Длякласифікації небажаних ефектів за частотою виникнення використовуються такікатегорії: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 і <1/10); іноді (≥1/1000і <1/100); рідко (≥1/1000 і <1/1000); дуже рідко (<1/10000),включаючи окремі повідомлення про випадки.Порушення стану крові і лімфатичноїсистемиНечасто: тромбоцитопенія, анемія.Тромбоцитопенія виникла у 20 пацієнтів, що одержували бівалірудин, якібрали участь у дослідженні REPLACE-2 (0,7%). Більшість з цих пацієнтіводночасно одержувала ацетилсаліцилову кислоту і клопідогрель, а 9 з 20пацієнтів одержували також і інгібітор рецепторів GPIIb/IIIa. Середній час дозниження кількості тромбоцитів до найменшого значення становив 38 годин.Смертність серед цих пацієнтів не зареєстрована.Порушення імунної системиРідко: алергічна реакція.Дуже рідко: Анафілактична реакція, анафілактичний шок, включаючи шок з фатальнимкінцем, підвищена чутливість, кропивниця.Розлади нервової системиРідко : головний біль.Серцеві порушенняРідко: шлуночкова тахікардія, стенокардія, брадикардія.Судинні порушенняРідко: тромбоз, гіпотензія, кровотеча, судинні порушення, судинніаномалії.Дуже рідко: тромбоз, включаючи тромбоз з фатальним кінцем, кровотеча.Респіраторні, торакальні і медіастинальні порушенняРідко: задишка.Шлунково-кишкові порушенняРідко: нудота, блювання.Реакції з боку шкіри і підшкірних тканинРідко: висип. Скелетно-м’язові порушення і порушення сполучної тканиниРідко: біль у спині.Загальні порушення і реакції в місці введенняРідко: кровотеча в місці ін’єкції, біль в місці ін’єкції, біль у грудях.

Протипоказання.Препарат Ангіокс протипоказаний таким пацієнтам:з активною кровотечею або з підвищеним ризиком кровотечі із-за розладівгемостазуі/або необоротних розладів процесу згортання крові;пацієнтам зі встановленою підвищеною чутливістю до бівалірудину абобудь-якого з компонентів препарату, або до п’явок;з тяжкою неконтрольованою гіпертензією і підгострим бактерійнимендокардитом;з тяжкою нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації<30 мл/хв) і пацієнтам, що знаходяться на діалізі.

Передозування. Хоча випадків передозування у клінічних випробуваннях неспостерігалось, є повідомлення, що одноразове болюсне введення дозибівалірудину до 7,5 мг/кг не супроводжувалось кровотечею або іншими небажанимиявищами. У випадку передозування, необхідно припинити лікування бівалірудином іпроводити ретельне спостереження за ознаками кровотечі у пацієнта. У випадку великоїкровотечі необхідно припинити лікування бівалірудином.Антидота не існує. Відомо, що бівалірудин піддається гемодіалізу.Особливості застосування.Препарат Ангіокс призначений лише для внутрішньовенного введення. Невводити внутрішньом’язово.Кровотеча: Під час лікування пацієнти повинні знаходитися під пильниммедичним контролем щодо симптомів і ознак кровотечі. Хоча більшість кровотеч,пов’язаних з бівалірудином, виникає у пацієнтів, яким проводиться ЧТКА, в місціпроколу артерії, кровотечі під час терапії можуть виникнути в будь-якому місці.Якщо спостерігається кровотеча або є підозра на виникнення кровотечі, лікуваннянеобхідно припинити.Відомого антидоту відносно бівалірудину не існує, але його ефект швидкозникає (Т1/2 становить 35-40 хвилин).Підвищена чутливість: У клінічних випробуваннях рідко спостерігалисяреакції підвищеної чутливості алергічного типу. Необхідно вживати відповіднихзаходів безпеки. Пацієнти повинні бути інформовані про ранні ознаки реакційпідвищеної чутливості, які включають кропив’янку, генералізовану уртикарію,стиснення у грудях, утруднене дихання, гіпотензію й анафілаксію. У разірозвитку шоку необхідно проводити стандартну протишокову терапію. Протягомперіоду застосування препарату, після реєстрації, дуже рідко повідомлялося провипадки виникнення анафілаксії, включаючи анафілактичний шок з фатальнимкінцем.Утворення антитіл, позитивних до бівалірудину, що викликає необхідністьпроведення невідкладної терапії, спостерігається вкрай рідко і не пов’язано зрозвитком клінічної картини алергічних або анафілактичних реакцій. Необхіднодотримуватись обережності у випадку застосування бівалірудину у пацієнтів, якіраніше одержували лікування лепірудином і в яких утворились антитіла долепірудину.Під час проведення гамма-брахіотерапії із застосуванням препаратуАнгіокс спостерігалося утворення тромбів.Препарат Ангіокс слід застосовувати з обережністю при проведеннібета-брахіотерапії.Період вагітності і годування груддю.Адекватних даних про застосування бівалірудина у вагітних жінок не є.Дослідження на тваринах не повною мірою характеризують вплив на вагітність, розвитокембріона/плоду, роди або постнатальний розвиток. Потенційний ризик для людинине встановлений.Препарат Ангіокс не слід застосовувати під час вагітності без крайньоїнеобхідності.Невідомо, чи виводиться бівалірудін з грудним молоком людини. ПрепаратАнгіокс слід застосовувати з обережністю у жінок, що годують груддю.Вплив на здатність управляти автомобілем і працювати зі складнимимеханізмами.Дослідження впливу на здатність управляти автомобілем і працювати змеханізмами, не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.Пацієнтам можна вводити препарат Ангіокс через 30 хвилин післяприпинення внутрішньовенного введення нефракціонованого гепарину, або через 8годин після підшкірного введення низькомолекулярного гепарину.Проводилися дослідження лікарської взаємодії з інгібіторами агрегаціїтромбоцитів, що включали ацетилсаліцилову кислоту, тиклопідин, клопідогрель,абсиксимаб, ептифібатид і тирофібан. Одержані результати не дозволяютьприпустити фармакодинамічної взаємодії з цими лікарськими засобами.На підставі знання механізму їх дії можна припустити, що застосуванняантикоагулянтів (гепарину, варфарину, тромболітиків або антитромбоцитарнихпрепаратів) викликає збільшення ризику кровотечі.У будь-якому випадку, необхідно регулярно контролювати клінічні ібіологічні параметри гемостазу при застосуванні бівалірудину в поєднанні зінгібітором агрегації тромбоцитів або з антикоагулянтами.Препарат Ангіокс слід вводити з використанням системи длявнутрішньовенного введення.Не слід використовувати систему для внутрішньовенного введеннябівалірудину для введення таких лікарських препаратів, оскільки вони викликаютьпомутніння розчину, утворення мікрочастинок або випадання осаду: алтеплаза,аміодарон HCl, амфотерицин В, хлорпромазин HCl, діазепам, прохлорперазинуедизилат, ретеплаза, стрептокіназа і ванкоміцин HCl.

Умови та термін зберігання. Ліофілізат: при температурі не вище 25ºС. Термін придатності - 4 роки.Одержаний розчин: при температурі 2 – 8 ºС. Термін придатності -24 години.
а б в г д е ж з и й к л м н о п р с т у ф х ц ч ш ю я
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z